趨勢丨CAR-NK細(xì)胞治療研究進(jìn)展

前言
截至2022年12月,全球在研的CAR-NK細(xì)胞療法進(jìn)展最快的已進(jìn)入臨床Ⅱ期研究,共有11個,臨床Ⅰ期研究的療法有23個,臨床前和藥物發(fā)現(xiàn)階段的療法共有81個。我國在研的CAR-NK細(xì)胞療法中,已有18個進(jìn)入臨床研究中,其中臨床Ⅱ期6個,臨床Ⅰ期12個。

潛力產(chǎn)品介紹

PD-L1 t-haNK細(xì)胞療法是由Nantkwest研發(fā)的一種CAR-NK,屬于PD-L1抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床Ⅱ期,用于食道癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌的潛在治療。PD-L1 t-haNK細(xì)胞是人類衍生的同種異體NK細(xì)胞系,經(jīng)過工程設(shè)計(jì)以表達(dá)靶向PD-L1的嵌合抗原受體(CAR),其起源于NantKwest專有的NK-92(aNK)主細(xì)胞庫。除了靶向PD-L1,PD-L1.t-haNK還被工程化表達(dá)CD16受體(V158 FcγRIIIa)的高親和力變體,它通過附著在以前與癌細(xì)胞結(jié)合的單克隆抗體上,以介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC),促進(jìn)癌細(xì)胞的清除。這意味著該療法可以應(yīng)用于與其他靶向方法結(jié)合使用。


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TAK-007是武田制藥在研的一款針對CD-19靶點(diǎn)的CAR-NK細(xì)胞治療,臍帶血來源的NK細(xì)胞,可以實(shí)現(xiàn)“即用型”目標(biāo),大大降低治療費(fèi)用。CD19 CAR-NK(TAK-007)的技術(shù)來自MD安德森腫瘤中心,武田與MD安德森共同開發(fā)。該研究已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期研究,計(jì)劃入組242例復(fù)發(fā)難治的CD19陽性B細(xì)胞惡性腫瘤,計(jì)劃完成時間為2029年。

國內(nèi)外CAR-NK企業(yè)對比

目前,全球CAR-NK細(xì)胞療法的開發(fā)正在如火如荼地開展中。據(jù)統(tǒng)計(jì),從臨床階段的角度,絕大多數(shù)CAR-NK細(xì)胞療法正處于臨床Ⅰ期,占比約68%,處于Ⅱ期的項(xiàng)目約32%,尚無CAR-NK細(xì)胞療法進(jìn)入臨床Ⅲ期。放眼全球,F(xiàn)ate Therapeutics、Nakarta、NansKwest等公司是CAR-NK領(lǐng)域最早一批“弄潮兒”。Fate Therapeutics是一家致力于開發(fā)程序性細(xì)胞免疫療法的生物制藥公司,擁有多款CAR-NK候選產(chǎn)品,包括FT500、FT516、FT596等。公司專利的iPSC平臺不但可生產(chǎn)具有無限擴(kuò)增及分化潛力的CAR-NK細(xì)胞,而且有望大幅降低NK細(xì)胞的生產(chǎn)成本。公司的一項(xiàng)生產(chǎn)周期為44天、規(guī)模300劑(FT500)的GMP生產(chǎn)數(shù)據(jù)顯示,每劑CAR-NK的成本約3000美元,出廠價為2-3萬美元,較CAR-T細(xì)胞療法近40萬美元的費(fèi)用大幅降低。Fate是一家利用克隆工程誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞iPSC系開發(fā)“現(xiàn)貨型”細(xì)胞免疫療法的生物技術(shù)公司。Fate Therapeutics公布了旗下拳頭產(chǎn)品FT596和FT516的最新臨床進(jìn)展,14名血液瘤受試者接受劑量超過9000萬細(xì)胞單劑FT596或單劑FT596聯(lián)用利妥昔單抗的治療,結(jié)果顯示,ORR達(dá)71.43%(10/14),CR達(dá)50%(7/14)。其中,完全緩解包括兩名先前接受過CD19 CAR-T治療的患者,方案為FT596聯(lián)用利妥昔單抗(CD20 mAb)。安全性方面,未發(fā)現(xiàn)DLT、ICANS和GvHD,但出現(xiàn)兩例低級別CRS。從ORR的角度,F(xiàn)T596的應(yīng)答率有限,且應(yīng)答持續(xù)時間較短。疊加公司估值較高的問題,8月20日,F(xiàn)ate Therapeutics大跌21.74%,市值跌至68億美元。


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CAR-NK細(xì)胞療法憑借實(shí)體瘤的潛在治療優(yōu)勢及多種治療機(jī)制,有望突破CAR-T療法的治療瓶頸,為晚期腫瘤患者提供新的治療方法。近年來,一批制藥企業(yè)紛紛布局CAR-NK細(xì)胞療法,放眼全球,F(xiàn)ate Therapeutics、NantKwest、Nkarta等公司深耕于CAR-NK領(lǐng)域,聚焦國內(nèi),阿思科力、科濟(jì)藥業(yè)、博生吉等企業(yè)亦你追我趕。


國內(nèi)賽道

而從數(shù)字上來看,據(jù)統(tǒng)計(jì),2021年NK細(xì)胞療法相關(guān)投融資事件中,國內(nèi)公司全球占比為23%(5/22);進(jìn)入2022年之后,國內(nèi)NK細(xì)胞療法的投融資熱度顯著上升,投融資事件全球占比已經(jīng)達(dá)到67%(10/15);代表企業(yè)有景達(dá)生物、恩凱賽藥等;同時,近年來越來越多的企業(yè)看重NK細(xì)胞療法,與其他企業(yè)聯(lián)手布局該市場:


2021年6月,百濟(jì)神州宣布與ShorelineBiosciences達(dá)成合作協(xié)議。百濟(jì)神州將支付4500萬美元預(yù)付款,引進(jìn)Shoreline技術(shù)開發(fā)的4個靶點(diǎn)的異體NK細(xì)胞療法。百濟(jì)神州擁有全球商業(yè)化權(quán)利,而Shoreline有權(quán)保留至多2個靶點(diǎn)在美國和加拿大的商業(yè)化權(quán)利。


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NK療法憑借較好的安全性以及通用型療法開發(fā)潛力,已然成為腫瘤免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的明日之星。但目前國內(nèi)布局NK細(xì)胞領(lǐng)域的企業(yè)較少,主要原因是存在一些問題和挑戰(zhàn):NK細(xì)胞在體內(nèi)存活時間較短,安全性可控的同時臨床療效也打了折扣;由于靶向性較低,多數(shù)研發(fā)企業(yè)選擇利用基因工程修飾,加上特異性的CAR結(jié)構(gòu)的CAR-NK療法,通過這種方法可以降低NK細(xì)胞在靶向和殺死癌細(xì)胞時對正常細(xì)胞的傷害,CAR-NK療法也是目前國內(nèi)臨床研究最多的NK療法。相比國外公司,國內(nèi)公司處于較為早期的發(fā)展階段,這些公司成立的時間較短,產(chǎn)品管線的開發(fā)階段也基本處于臨床前或接近IND的階段,沒有更多的臨床數(shù)據(jù)公布。資本化方面,國內(nèi)NK細(xì)胞治療公司目前還沒有上市的企業(yè),但多數(shù)都獲得了數(shù)千萬到數(shù)億元的巨額融資,這也反映出國內(nèi)資本市場對NK細(xì)胞療法未來前景的看好。國內(nèi)這一波的NK細(xì)胞療法創(chuàng)業(yè)熱潮吸引了諸如中國工程院、歐洲科學(xué)院院士田志剛、原復(fù)星凱特CEO王立群、先聲藥業(yè)創(chuàng)始人任晉生等大佬的加入,共同推動NK細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,那么NK細(xì)胞治療是否將成為下一個Biotech的“風(fēng)口”?我們拭目以待。

來源: 醫(yī)藥智投