必須正視的一個問題是，沒有差異化的Fast-Follow，即使進(jìn)入市場也無法轉(zhuǎn)化為巨大的價值。
國內(nèi)PARP抑制劑的內(nèi)卷劇本似乎和過往的故事不太一樣。故事的第一章，國內(nèi)bigpharma的敗北。獲批兩年的恒瑞PARP抑制劑氟唑帕利，年銷售額僅是再鼎尼拉帕利的六分之一。據(jù)方正證券統(tǒng)計，恒瑞的氟唑帕利在2022年銷售額為1億元左右，而再鼎年報中尼拉帕利的年銷售額為1.45億美元，再鼎整整比恒瑞多了6倍。要知道，有著強(qiáng)大商業(yè)化能力的恒瑞，PD-1雖然也是晚進(jìn)場，但首年銷售額一飛沖天，遠(yuǎn)超競爭對手。故事的第二章，仿制藥來了。近日，NMPA官網(wǎng)顯示，齊魯?shù)膴W拉帕利片獲批，成為國內(nèi)首款奧拉帕利片仿制藥。一石激起千層浪。齊魯?shù)倪@則消息再次將業(yè)界的目光聚焦到沉寂多年的PARP抑制劑領(lǐng)域。除恒瑞與再鼎的產(chǎn)品外，國內(nèi)還有兩款已進(jìn)入醫(yī)保的PARP抑制劑，分別是百濟(jì)神州的帕米帕利和阿斯利康的奧拉帕利，后者是國內(nèi)市場首個上市的PARP抑制劑。其中奧拉帕利去年全球銷售額超過25億美元，國內(nèi)院內(nèi)市場銷售額超10億元；百濟(jì)神州的帕米帕利在2022年銷售額僅為546萬美元。此外，根據(jù)GSK年報，再鼎引進(jìn)產(chǎn)品尼拉帕利2022年全球銷售額為4.63 億英鎊（約合5.72億美元）。對虎視眈眈準(zhǔn)備進(jìn)場的仿制藥來說，一邊面對著原研產(chǎn)品在全球超十億美元銷售額的尼拉帕利與奧拉帕利，另一邊則是超百萬美元的國產(chǎn)產(chǎn)品氟唑帕利與帕米帕利。如今齊魯仿制藥即將入局，PARP抑制劑或?qū)⑦M(jìn)入拼價格的時代。故事的第三章，me-better成了me-worse。如果反觀曾經(jīng)本土藥企研發(fā)如火如荼的PD-1，上市便劍指進(jìn)口藥市場。而上市兩年的國產(chǎn)PARP抑制劑，不僅錯過了最佳的時間窗口，在適應(yīng)證數(shù)量上仍與進(jìn)口藥還相距甚遠(yuǎn)，頗有一番“豪門棄子”的處境。究其原因，PARP抑制劑的競爭其實(shí)映射了國產(chǎn)新藥Fast- follow的困境，引出了一系列值得我們反思的問題：Fast-follow如何才能不變成Me-worse，而是Me better？PARP抑制劑并非頭一回當(dāng)“豪門棄子”，阿斯利康FIC奧拉帕利的誕生其實(shí)就是一場“臥薪嘗膽”。PARP抑制劑的研發(fā)是較早應(yīng)用合成致死概念進(jìn)行抗腫瘤研究的產(chǎn)品，其原理是使用PARP抑制劑可以殺死DNA修復(fù)缺陷型癌細(xì)胞，特別是BRCA1/2突變型癌細(xì)胞。2011年，賽諾菲的Iniparib聯(lián)合化療針對三陰乳腺癌的II期臨床結(jié)果讓研發(fā)界對PARP抑制劑充滿期待，但之后的III期臨床卻以失敗告終。與此同時，阿斯利康也公布了奧拉帕利的研究數(shù)據(jù)，對于三陰乳腺癌完全無應(yīng)答，針對BRCA1/2突變型卵巢癌的數(shù)據(jù)也讓人大跌眼鏡。接二連三的臨床失敗讓研發(fā)者們不再對PARP抑制劑抱有期待，輝瑞、默沙東紛紛將在研管線出售，只有阿斯利康保留了下來。殊不知，這其實(shí)是一場“烏龍”事件。賽諾菲的Iniparib后來被證實(shí)并非真正的PARP抑制劑，阿斯利康在進(jìn)行數(shù)據(jù)重新分析和改善生產(chǎn)工藝后，又證實(shí)了奧拉帕利治療卵巢癌的顯著療效，尤其是對BRCA突變患者。于是奧拉帕利成為了PARP抑制劑的First-in-class，看到PARP抑制劑潛力后，其他大藥企們也紛紛重拾研發(fā)。上文所述默沙東出售的PARP抑制劑其實(shí)就是后來的尼拉帕利，默沙東將尼拉帕利出售給了一家名為Tesaro的Biotech，尼拉帕利獲得FDA批準(zhǔn)后，GSK通過收購Tesaro獲得了尼拉帕利，在被收購前，再鼎通過License-in的形式獲得了尼拉帕利的中國權(quán)益。總結(jié)下來，本來與奧拉帕利同臺競技的尼拉帕利，輾轉(zhuǎn)成為了一款Fast follow。不過尼拉帕利其實(shí)與奧拉帕利“斗”得有來有回。奧拉帕利作為FIC，比尼拉帕利獲批早了將近三年，享盡市場獨(dú)占紅利。而尼拉帕利作為晚了三年的后來者，也表現(xiàn)出來明顯的差異——廣譜，尼拉帕利是第一個被證明能讓非BRCA突變患者獲益的PARP抑制劑。二者不同的立項策略幫助其在不同領(lǐng)域“發(fā)光發(fā)熱”。奧拉帕利的優(yōu)勢是更廣泛的適應(yīng)證縱向拓展，從卵巢癌拓展到了乳腺癌、胰腺癌以及前列腺癌領(lǐng)域。而尼拉帕利的優(yōu)勢則是在卵巢領(lǐng)域的橫向拓展，尼拉帕利是首個無論生物標(biāo)記物狀態(tài)如何都可以顯著改善患者無進(jìn)展生存的PARP抑制劑。有意思的是，今年4月，GSK輸?shù)袅伺c阿斯利康的官司，未來尼拉帕利的收入將分成給阿斯利康，原因是Tesaro研發(fā)尼拉帕利的時候從阿斯利康引入了相關(guān)技術(shù)專利。PARP抑制劑的道路并非自此之后就一帆風(fēng)順了，阿斯利康、GSK以及一家名為Clovis的Biotech相繼在2022年因安全性問題撤回了PARP抑制劑的部分末線卵巢癌適應(yīng)證，而FDA一共就批準(zhǔn)了四款PARP抑制劑，也就是說該靶點(diǎn)在晚期卵巢癌領(lǐng)域幾乎全軍覆沒。不過，PARP抑制劑在國外的困境并未延續(xù)到國內(nèi)，在國內(nèi)，價格與市場競爭才是“要害”。其實(shí)從國內(nèi)來講，PARP抑制劑尷尬的地方在于，除了尼拉帕利，市場上的其他PARP抑制劑都需要伴隨診斷。PARP抑制劑雖然進(jìn)到了醫(yī)保目錄報銷范疇，報銷后自費(fèi)價格幾乎降到了千元每盒，但伴隨診斷的價格卻居高不下，最低也要5000元，如果做全套檢測價格最低也要一萬多元，這相當(dāng)于一款PARP抑制劑數(shù)月的治療費(fèi)用。同時，國產(chǎn)兩款PARP抑制劑——恒瑞的氟唑帕利和百濟(jì)神州的帕米帕利，完全和奧拉帕利、尼拉帕利不在一個競爭場域。奧拉帕利、尼拉帕利在國內(nèi)先后于2018年、2019年獲批上市，幾乎覆蓋了卵巢癌的一、二線治療，尼拉帕利還覆蓋到BRCA未突變的患者。而國產(chǎn)的兩款產(chǎn)品不僅獲批時間較晚，適應(yīng)證也尚且局限在復(fù)發(fā)卵巢癌后線治療，并且都需要伴隨診斷。恒瑞的氟唑帕利獲批于2020年12月，適應(yīng)證主要為BRCA1/2 突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌適應(yīng)證和復(fù)發(fā)性卵巢癌含鉑治療后的維持治療適應(yīng)證；百濟(jì)神州的帕米帕利在2021年5月獲批用于治療既往接受過二線及以上化療的伴有胚系BRCA（gBRCA）突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。如今來自齊魯?shù)膴W拉帕利仿制藥又即將進(jìn)入市場，靜待奧拉帕利專利到期，國內(nèi)市場競爭將進(jìn)入白熱化，有觀點(diǎn)認(rèn)為，那時，PARP抑制劑將步入卷價格的時代。當(dāng)前，PARP抑制劑的“進(jìn)退維谷”處境，引出了一系列值得我們反思的問題：Fast-follow怎么做才能不變成一款Me-worse，而是Me better？怎樣才是一個好的跟隨者？這與企業(yè)的研發(fā)立項策略、Fast-follow的時間差等有何關(guān)系？毋庸置疑，以Me-too和Me-better為代表的迭代創(chuàng)新仍然是當(dāng)前全球創(chuàng)新藥的主流。一些耳熟能詳?shù)漠a(chǎn)品如立普妥、K藥以及修美樂，這些至今全球銷售金額靠前的藥品都屬于Fast-Follow，而非First-in-Class。不過一個尷尬的現(xiàn)狀是，“既然要Fast-follow，那就要致力于成為Me-better”雖然早已成為業(yè)內(nèi)共識，但不少項目仍然走向了Me-too或Me-worse。“基礎(chǔ)研究不扎實(shí)、過于同質(zhì)化的抄作業(yè)”是導(dǎo)致變成Me-worse的主要因素之一。正如一位本土創(chuàng)新藥企海外研發(fā)人員曾對E藥經(jīng)理人感嘆道，如今國內(nèi)藥企有個普遍現(xiàn)象，一旦看到某個靶點(diǎn)熱門，就一窩蜂擁上去，但有些項目的基礎(chǔ)研究做的并不扎實(shí)，一味地追求Fast，最終成了Me-too或是Me-worse。這樣做的直接結(jié)果就是把一個創(chuàng)新領(lǐng)域卷成一片紅海，PD-(L)1就是最典型的例子，如今如果一家創(chuàng)新藥企還有PD-(L)1管線，投資人見了大多望而卻步。那么，“究竟怎么跟，才能變成一個Me-better而非Me-worse”成為一個關(guān)鍵問題。有業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)稱，不論是“先發(fā)制人”還是“后來者居上”，如何成為一個Me-better的關(guān)鍵點(diǎn)在于“創(chuàng)新”，貫穿從研發(fā)、臨床設(shè)計、生產(chǎn)工藝設(shè)計、市場培育的整個鏈條的各項差異，都有可能帶來不同結(jié)果。需要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，“最新”不等同于“最優(yōu)”，“靶點(diǎn)創(chuàng)新”不等同于“臨床應(yīng)用創(chuàng)新”。仍然以立普妥和修美樂為例，它們便是療效更優(yōu)和研發(fā)創(chuàng)新的典型代表。立普妥上市前其實(shí)市場上已經(jīng)存在多款他汀類藥物，并且已經(jīng)在市場推廣上形成了一定的格局，但是立普妥憑借更優(yōu)的療效和安全性，再疊加輝瑞的商業(yè)推廣能力最終成為連續(xù)10年全球銷量最高的藥物。修美樂的爆發(fā)則是來自于雅培對于其適應(yīng)證的“橫向+縱向”開發(fā)，在全球展開了大量臨床試驗(yàn)，區(qū)別于前面多款TNFa抑制劑，修美樂獲批類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后，又相繼開發(fā)了銀屑病性關(guān)節(jié)炎、早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等十余項適應(yīng)證，逐漸積累成為全球“藥王”。就如近幾年產(chǎn)業(yè)界的研發(fā)趨勢，縱使一個前沿技術(shù)到了國內(nèi)，也會成為一片紅海，但是紅海中并非不能闖出一片天地。就例如在HER ADC領(lǐng)域，最近大火的DS-8201是前沿技術(shù)典型的Me-better產(chǎn)品，通過頭對頭打敗HER2 ADC藥物T-DM1（恩美曲妥珠單抗），在這場抗HER2的ADC藥物間的對決中，DS-8201一舉成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。回到國內(nèi)，過往在跟隨這條路上，為了追平MNC的新藥項目，國內(nèi)藥企要么研發(fā)速度快，要么立項時間早。立項時間早，則意味著國內(nèi)新藥企業(yè)跟進(jìn)項目的時間要前置，可能從臨床后期推前到臨床Ⅰ期就要跟進(jìn)。Fast-follow真的是越快越好嗎？誠如上述所言，要想從Fast- follow中脫穎而出，創(chuàng)新才是關(guān)鍵。在E藥經(jīng)理人受訪的不少業(yè)內(nèi)人士看來，不要只求快，必須把基礎(chǔ)研究做扎實(shí)，尋找差異化的突破，打磨研發(fā)能力，提升選藥眼光，致力于成為Me-better，甚至BIC，才能真正立的住。實(shí)際上，國內(nèi)市場也不缺Me-better案例。被業(yè)內(nèi)視為“標(biāo)桿”的百濟(jì)神州澤布替尼亦是一個典型案例，在通過頭對頭打敗伊布替尼后，這一結(jié)果也將意味著澤布替尼有望改寫B(tài)TK抑制劑的中外市場競爭格局。正如一位長期在創(chuàng)新藥企的研發(fā)老兵直言，如果是選擇做Fast Follow中的me-better，甚至是BIC，則不一定需要時間上追得那么緊，只要能夠研發(fā)出更好的藥物分子，同樣有望在上市后戰(zhàn)勝對手。必須正視的一個問題是，沒有差異化的Fast-Follow，即使進(jìn)入市場也無法轉(zhuǎn)化為巨大的價值。聲明：本文觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表煜森資本立場，歡迎在留言區(qū)交流補(bǔ)充。如需轉(zhuǎn)載，請注明文章作者和來源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請在本平臺留言。
