6月26日，百奧泰公布其股票發(fā)行預(yù)案，計(jì)劃募集16.4億元資金，用于ADC等新藥研發(fā)、補(bǔ)充流動(dòng)資金等。盡管在2021年，百奧泰宣布重磅HER2 ADC產(chǎn)品III期研發(fā)失敗，停掉了兩款A(yù)DC藥物，但仍選擇募資推進(jìn)。
百奧泰現(xiàn)布局約有5款A(yù)DC，F(xiàn)RαADC藥物BAT8006正處于II期，在國(guó)內(nèi)算同賽道中進(jìn)度較快的，另外Nectin-4 ADC產(chǎn)品BAT8007，Trop-2 ADC藥物BAT8008正處于臨床I期。2019年，其阿達(dá)木單抗注射液獲批上市，作為國(guó)產(chǎn)首個(gè)一時(shí)引發(fā)關(guān)注。不過(guò)，現(xiàn)如今百奧泰的研發(fā)重點(diǎn)以及行業(yè)對(duì)他的關(guān)注重心，似乎轉(zhuǎn)移至了ADC候選產(chǎn)品上。作為一家成立了20年的“初代”創(chuàng)新藥企，百奧泰一面還難見(jiàn)盈利曙光，但其正聚焦的創(chuàng)新方向卻是時(shí)下最火熱和前沿的，這與最初百奧泰選擇的方向貌似不太一樣。
不同于20年前，百奧泰現(xiàn)所處的環(huán)境已聚集了共4代的創(chuàng)新藥企。從初代到最新一代（以炎明生物、華輝安健為代表），中間隔著兩個(gè)“十年周期”。2010年是個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，往后看，隨著資本密集入場(chǎng)、政策陸續(xù)出臺(tái)，十年內(nèi)實(shí)現(xiàn)了二代、三代創(chuàng)新藥企的大步躍遷。但在2010年前，產(chǎn)業(yè)中一切都還較為“混亂”，尤其是“準(zhǔn)20歲”創(chuàng)新藥企所處的年代，無(wú)異于綠林草莽。
那是段令眾者糾結(jié)的歲月，是走仿制藥的“大眾化”路線(xiàn)，還是乘孤舟摸索一個(gè)“準(zhǔn)”創(chuàng)新藥出來(lái)？2000年來(lái)的歸國(guó)小高峰雖開(kāi)啟了一些科學(xué)家回國(guó)做新藥的序章，但貧瘠的研發(fā)土地上，創(chuàng)新藥概念尚不明晰，諸多“硬件”缺失，甚至連必要的制藥設(shè)備或都鮮有。怎么做創(chuàng)新？走M(jìn)e-too還是選小眾？夢(mèng)在一處，但各有險(xiǎn)途。
20年時(shí)間，貝達(dá)、微芯、艾力斯、百奧泰等少數(shù)初代創(chuàng)新藥企，歷經(jīng)大浪淘沙，見(jiàn)證了生物醫(yī)藥政策、法律法規(guī)、資本市場(chǎng)等多方的發(fā)展或巨變。但同時(shí)，產(chǎn)業(yè)也在凝視這代藥企的游移與改變。同時(shí)代不同的選擇，似乎并未讓這些先行者真正“先行”，當(dāng)創(chuàng)新藥研發(fā)大風(fēng)從青萍之末拂至上空盤(pán)旋，同行者中多出百濟(jì)、信達(dá)、君實(shí)等一堆新貴，初代創(chuàng)新藥企有的卻陷入了長(zhǎng)久的“停滯期”，有的從走在最前面到被趕超。選擇、堅(jiān)持、變化、適應(yīng)、調(diào)整、轉(zhuǎn)向……20年發(fā)展，以4家為代表的初代創(chuàng)新藥企有很多成，也有很多未成，如今，他們又將什么視為新階段的終點(diǎn)？
“能做中國(guó)版的基因泰克就好了。”2001年中國(guó)加入WTO后迎來(lái)的那波歸國(guó)潮，開(kāi)始勾勒初代藥企畫(huà)像，而這句話(huà)，是諸多海歸科學(xué)家的心聲。
基因泰克在美國(guó)引領(lǐng)了Biotech時(shí)代，在天使、VC、PE 等資本與生物技術(shù)的碰撞之下，在1990-2000年階段出生的Biotech不計(jì)其數(shù)。經(jīng)歷或感受了這一輪碰撞的中國(guó)科學(xué)家深受吸引，彼時(shí)國(guó)內(nèi)也逐漸有了生物藥的技術(shù)積累，但落后了歐美近乎一代。故回國(guó)創(chuàng)業(yè)的嫩芽破土而出。
2000-2005年，國(guó)內(nèi)逐漸有了微芯生物魯先平，貝達(dá)藥業(yè)丁列明、王印祥、張曉東，艾力斯郭建輝（與商業(yè)家杜錦豪一同建立），以及百奧泰李勝峰。此外，百濟(jì)神州王曉東、再鼎醫(yī)藥杜瑩等如今在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的多位風(fēng)云人物，也是在那波浪潮中回歸的人。
不過(guò)，貝達(dá)初成立時(shí)甚至在北京找不到一座加壓反應(yīng)釜，艾力斯所在的上海周浦醫(yī)學(xué)園區(qū)不久前還是一片農(nóng)田，此種環(huán)境之下做創(chuàng)新，無(wú)異于拓荒。更關(guān)鍵的，在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有創(chuàng)新樣本的年代，到底該怎么拓荒？
微芯、貝達(dá)、百奧泰和艾力斯分別作出了四種選擇，這也是彼時(shí)諸多嘗試做創(chuàng)新的藥企奔赴的四條主線(xiàn)。
微芯選擇了一條“小眾原創(chuàng)”的道路。2000年，為了給技術(shù)企業(yè)打造融資渠道，深圳打算參照納斯達(dá)克建立創(chuàng)業(yè)板。資本這一好消息促成了微芯第一階段的發(fā)展。2001年，祥峰投資、泰達(dá)科投、北京科技風(fēng)投聯(lián)合參與其共計(jì)600萬(wàn)美元的A輪融資。2002年，微芯發(fā)現(xiàn)了兩款藥物，一個(gè)針對(duì)2型糖尿病領(lǐng)域，后成為了全球首個(gè)獲批于該適應(yīng)證的PPAR全激動(dòng)劑（西格列他納），一個(gè)針對(duì)罕見(jiàn)病——西達(dá)本胺后來(lái)成為全球首個(gè)口服亞型選擇性組蛋白去乙?；敢种苿?。
貝達(dá)以做Me-too類(lèi)靶向藥物為開(kāi)始，力攻肺癌這一大適應(yīng)證。2001年，“格列衛(wèi)”的誕生開(kāi)啟了靶向抗癌藥歷史，時(shí)為耶魯大學(xué)博士后的王印祥做了相關(guān)的課題。此前張曉東在美國(guó)成立了創(chuàng)新藥企倍而達(dá)，在2002年時(shí)發(fā)現(xiàn)了埃克替尼的原始分子，2003年，倍而達(dá)作為技術(shù)入股貝達(dá)。除了“人和”，做埃克替尼也正逢天時(shí)地利。肺癌首個(gè)靶向藥物——EGFR-TKI產(chǎn)品吉非替尼也在2003年獲FDA批準(zhǔn)，EGFR突變這一成藥方向?yàn)榉伟┗颊唛_(kāi)了一扇窗，尤其對(duì)亞洲人群受益更為明顯。故通過(guò)改造吉非替尼分子結(jié)構(gòu)，貝達(dá)走上了埃克替尼的研發(fā)路。
而百奧泰和艾力斯，另?yè)窳藘蓷l不一樣的路。
百奧泰由HuMab Solutions投資興辦，后者唯一股東為李勝峰。成立之初，上市不久的修美樂(lè)有著驚人的增長(zhǎng)速度，而大分子生物藥在國(guó)內(nèi)還較為稀少，百奧泰首要將生物類(lèi)似藥作為其突破方向。不過(guò)，直到10年之后，百奧泰才向國(guó)家CFDA遞交了阿達(dá)木單抗注射液(BAT1406)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。據(jù)其官網(wǎng)信息，2015年，其HER2 ADC藥物BAT8001遞交臨床申請(qǐng)，次年拿到批件，2020年上市之時(shí)創(chuàng)新藥項(xiàng)目已經(jīng)多于生物類(lèi)似藥項(xiàng)目。期間，由于前期投入較大，李勝峰在2009年末決定引入可持續(xù)提供資金支持的易賢忠等人，“0元轉(zhuǎn)讓百奧泰60%股權(quán)”的故事頗為知名。
選擇“兩條腿走路”的是艾力斯。既與一家法國(guó)藥企合作開(kāi)發(fā)一款仿制藥，同步也在郭建輝發(fā)現(xiàn)阿利沙坦酯的分子結(jié)構(gòu)并申請(qǐng)專(zhuān)利的基礎(chǔ)上，自研高血壓領(lǐng)域的1.1類(lèi)新藥。2012年，阿利沙坦酯上市，但郭建輝卻因病去世，艾力斯處在十字路口?？紤]到該產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)和銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)規(guī)模，杜錦豪將該產(chǎn)品進(jìn)行了技術(shù)轉(zhuǎn)讓?zhuān)健皳Q道”，專(zhuān)注腫瘤創(chuàng)新藥，將策略調(diào)整為深耕肺癌領(lǐng)域，并以“核心產(chǎn)品、內(nèi)部研發(fā)和合作引進(jìn)”為三駕馬車(chē)。其三代肺癌新藥伏美替尼，2016年獲批臨床。2021年，伏美替尼二線(xiàn)獲批，2022年一線(xiàn)獲批。
四家藥企為代表的四條路徑，勾畫(huà)了初代創(chuàng)新藥企的輪廓。在他們出生的前后，實(shí)際還有很多企業(yè)嘗試創(chuàng)新，但有的已消失于時(shí)代洪流，有的岌岌無(wú)名，能留下來(lái)且知名的并不多。但是無(wú)初代，也就沒(méi)有后面的故事。設(shè)計(jì)合成、藥理、臨床……生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)的艱難，遠(yuǎn)非一些行業(yè)能及。推動(dòng)著他們步入下一代的，有政策、資本的發(fā)展與成熟，有國(guó)內(nèi)外技術(shù)的快速迭代與進(jìn)步。但也正是20年來(lái)生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)生了巨大變遷，讓今時(shí)的初代不得不重新審視未來(lái)。
第一個(gè)十年，初代創(chuàng)新藥企遇到了諸多難題，較為典型的，如2008年金融危機(jī)時(shí)貝達(dá)遭遇了?？颂婺酙II期頭對(duì)頭的資金缺口，微芯曾在資本缺乏退出機(jī)制下無(wú)法順利融第二輪資，無(wú)奈砍工資，找資助，甚至將西達(dá)本胺在美國(guó)、日本、歐盟等國(guó)家或地區(qū)的專(zhuān)利權(quán)和商業(yè)化權(quán)利許可給他人。
不過(guò)，這十年里，外部環(huán)境迅速變化，國(guó)內(nèi)創(chuàng)投逐步繁榮，2010年，大批投資人進(jìn)入，又一波歸國(guó)潮涌現(xiàn)，以百濟(jì)、信達(dá)為代表的二代創(chuàng)新藥企開(kāi)始有了形狀。2015年，畢井泉開(kāi)啟大刀闊斧的改革，2018年證券市場(chǎng)進(jìn)行創(chuàng)新試點(diǎn)改革，在政策、資本齊齊助推下，創(chuàng)新藥進(jìn)入前所未有的繁榮。但這也意味著，初代的同臺(tái)競(jìng)技者越來(lái)越多，同時(shí)生物制藥技術(shù)更是大步跳躍，很多藥也迅速迭代。
在此變化中，初代藥企必須快速進(jìn)行調(diào)整，但沿襲原有的路徑，調(diào)整，豈非那么容易。
以創(chuàng)新成果較早兌現(xiàn)的貝達(dá)為例。2016年，埃克替尼成為國(guó)內(nèi)市占率最高的肺癌靶向藥物，也推動(dòng)貝達(dá)成為了一家上市公司。但在歷經(jīng)了幾年輝煌之后，?？颂婺徇M(jìn)入首批國(guó)家藥價(jià)談判目錄，吉非替尼和厄洛替尼專(zhuān)利保護(hù)到期，多款仿制藥紛紛上市。此外，二代、三代EGFR抑制劑逐漸誕生，吞食同一市場(chǎng)份額。根據(jù)浙商證券統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，約從2017年開(kāi)始，二代、三代開(kāi)始慢慢占據(jù)主導(dǎo)位置，同年奧希替尼正式登陸中國(guó)，一代EGFR份額逐漸下滑至30%還不到的水平。而貝達(dá)選擇“引入”方式布局第三代EGFR的時(shí)間，要晚于奧希替尼。不久前，貝達(dá)第三代EGFR-TKI產(chǎn)品貝福替尼終獲批上市，但晚上市能否抵御已有產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)？此問(wèn)題并不好回答。
此外，貝達(dá)首款與第二款產(chǎn)品恩沙替尼上市之間，隔了漫長(zhǎng)的9年，期間似乎還先后終止或暫停過(guò)多款產(chǎn)品的研發(fā)，原因包括療效不達(dá)預(yù)期及不具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)等。至今，貝達(dá)共5款藥物獲批，包含了生物類(lèi)似藥，但今年其兩款新藥的獲批并未引起市場(chǎng)興奮。另外近4年，貝達(dá)營(yíng)收增速放緩，近兩年歸母凈利潤(rùn)皆在下降。此外，面對(duì)外界對(duì)其研發(fā)費(fèi)用連年增長(zhǎng)，上市新藥數(shù)量和潛力候選藥物上均未顯現(xiàn)較顯著的差異化優(yōu)勢(shì)等質(zhì)疑，貝達(dá)還亟需較長(zhǎng)一段時(shí)間去解釋和尋找更好的發(fā)展路徑。
研發(fā)和上市進(jìn)度較為緩慢，面臨激烈競(jìng)爭(zhēng)，也是微芯和艾力斯現(xiàn)在面臨的問(wèn)題。
西達(dá)本胺從獲批臨床到上市花了8年時(shí)間，但其抗2型糖尿病藥物西格列他鈉比西達(dá)本胺還要早一點(diǎn)，其上市時(shí)間卻是在2021年。2022年，微芯生物營(yíng)收為5.3億元，西格列他鈉營(yíng)收僅為1582萬(wàn)元，主要仍依賴(lài)西達(dá)本胺。不得不提，盡管西格列他鈉是難得的1類(lèi)降糖新藥，但在2型糖尿病領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)已上市的糖尿病治療藥物有多個(gè)類(lèi)別，又包含眾多已上市的降糖類(lèi)產(chǎn)品，其中DPP-4、SGLT-2和GLP-1占比幾乎占據(jù)了糖尿病藥物市場(chǎng)的前幾大市場(chǎng)份額。
艾力斯從2012年戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型之后，其核心產(chǎn)品目前只有伏美替尼，其余在研項(xiàng)目多“斷層式”地處在了臨床前研究階段。此外，值得注意的是，三代EGFR-TKI競(jìng)爭(zhēng)已到了白熱化階段，日趨激烈，多款多代EGFR產(chǎn)品被納入醫(yī)保目錄。不過(guò)，較好的一面是，伏美替尼實(shí)現(xiàn)了快速放量，2022年，艾力斯終于扭虧為盈，實(shí)現(xiàn)摘“U”。
而百奧泰2022年?duì)I收同比下滑45.6%，凈利潤(rùn)虧損4.8億元，同比下滑686.31%，且近年來(lái)多處于虧損狀態(tài)。2018年，百奧泰以5.42億元的研發(fā)投入居于國(guó)內(nèi)藥企較為靠前的位置，但之后幾年排名逐漸下滑。不過(guò)，緊抓ADC崛起的勢(shì)頭，有ADC研發(fā)技術(shù)平臺(tái)的百奧泰在歷經(jīng)研發(fā)波折后，仍舊選擇募集資金來(lái)做ADC等產(chǎn)品。但在推動(dòng)ADC研發(fā)過(guò)程中，百奧泰經(jīng)歷了“血”的教訓(xùn)。2021年，百奧泰宣布其重磅Her2 ADC藥物BAT8001 III期臨床試驗(yàn)失敗，累計(jì)投入的2.26億元就此打了水漂。不久后又宣布終止其Trop2 ADC藥物BAT8003的臨床開(kāi)發(fā)。
另外，還有其PD-1研發(fā)一直處于追趕者姿態(tài)，其“BAT1306”的PD-1項(xiàng)目，也已經(jīng)終止，再為其添加一抹遺憾色彩。
出生在同一時(shí)期的初代Biotech，在成長(zhǎng)的十字路口中每一次的向左走或向右走，20年過(guò)去，在一次次不同的選擇中，已經(jīng)奔向了不同的遠(yuǎn)方。
來(lái)源：E藥經(jīng)理人 ，作者潤(rùn)嶼
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