2023會是國產(chǎn)創(chuàng)新的豐收之年嗎？
從國內(nèi)首個、到中國首發(fā)、再到全球首創(chuàng)……雖仍處在寒冬之中，但今年以來，產(chǎn)業(yè)中的創(chuàng)新成果不斷涌現(xiàn)，以獲批上市的1類新藥來看，創(chuàng)新成色正不斷加深。更直觀的變化是，上市1類新藥的數(shù)量也在大踏步前進。2023年上半年獲批的1類新藥中，22款為國產(chǎn)創(chuàng)新藥，其中包括12款小分子創(chuàng)新藥，8款生物藥，1款多肽類化藥及1款中藥創(chuàng)新藥。對比之下，這一數(shù)字已經(jīng)超過了2022年全年獲批上市的1類新藥！若將統(tǒng)計周期拉長至上市一年內(nèi)的1類新藥，自2022年7月1日至2023年6月30日，上市國產(chǎn)1類新藥達26款，它們將有望在上市一年內(nèi)沖進醫(yī)保目錄。（后臺回復(fù)：“1類新藥”獲取名單）新藥獲批的“6·30”之門已關(guān)，醫(yī)保談判細則的變化讓產(chǎn)業(yè)再起風(fēng)云。醫(yī)保作為最大支付方，一舉一動都牽動著藥企的神經(jīng)。大考帷幕拉開，面對改變命運的商業(yè)化與醫(yī)保準入，新生和老將們，是進？是退？僅今年上半年獲批1類新藥數(shù)量就超過了2022全年。這是后疫情時代的復(fù)蘇，還是中國創(chuàng)新已步入果實收獲期？如果從CDE受理1類新藥遞交材料的數(shù)量來預(yù)測未來上市產(chǎn)品的節(jié)奏，曾有統(tǒng)計顯示，自2015年藥審改革后的2016年至2021年間，國家藥審中心受理的1類新藥數(shù)量由184個增加至1379個，年增長率近50%。有業(yè)內(nèi)分析以此推算，2023年，或的的確確是國產(chǎn)1類新藥的上市爆發(fā)期。照此增勢，業(yè)內(nèi)預(yù)計，2023年國產(chǎn)1類新藥將進入爆發(fā)期。將目光聚焦到這21款國產(chǎn)1類新藥（除中藥創(chuàng)新藥）所獲批的適應(yīng)證上，抗腫瘤依然是“絕對王者”，獲批產(chǎn)品數(shù)量過半，炎癥及自免則緊隨其后。國內(nèi)創(chuàng)新藥項目研發(fā)取得進展，中國創(chuàng)新藥IND申報數(shù)量還將快速攀升，研發(fā)都扎堆在哪里？毫無疑義，抗腫瘤始終是新藥研發(fā)最熱門的領(lǐng)域。今年上半年以來，齊魯制藥的ALK/ROS1抑制劑伊魯阿克、海和藥物MET抑制劑谷美替尼、貝達藥業(yè)第三代EGFR-TKI貝福替尼；恒瑞醫(yī)藥PD-L1單抗阿得貝利單抗……聚焦于不同靶點研發(fā)的國產(chǎn)1類新藥們，在不同癌種的治療中各自有所斬獲。如果將目光聚焦到抗腫瘤賽道內(nèi)，最火熱或者說最卷的，毫無疑問，當屬PD-(L)1。雖然PD-(L)1的研發(fā)熱潮并不僅僅是中國，同樣是全球藥物研發(fā)領(lǐng)域最具活力的細分市場之一。但中國市場是目前世界上擁有PD-(L)1最多的國家。自2014年以來，全球已獲批上市了近20款PD-(L)1單抗藥物，僅是中國市場，就占了3/4。如果以2022年7月1日至2023年7月1日為統(tǒng)計周期，過去的12個月里，仍有兩款PD-(L)1獲批，分別為樂普生物與恒瑞醫(yī)藥。至此，國內(nèi)已獲批PD-(L)1單抗產(chǎn)品增至15款。15款PD-(L)1單抗藥物，是美國市場上市PD-(L)1的2.5倍。全球圍繞PD-(L)1抑制劑的臨床試驗已突破5600項，熱浪之下，國家藥監(jiān)局給內(nèi)卷的國內(nèi)PD-1研發(fā)潑了盆冷水。今年6月中，嘉和生物宣布PD-1藥物“杰諾單抗”的上市遭國家藥監(jiān)局否決?！氨竟疽勋@國家藥監(jiān)局告知，杰諾單抗（GB226）用于治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的新藥上市申請未獲批準。”彼時，嘉和生物這樣表示。這是國家藥監(jiān)局首次公開對PD-1說不?；蛟S，這是一個警鐘，尤其是對于已提交上市/臨床申請的超30款國產(chǎn)PD-(L)1單抗來說。如果從《中國 I 類新藥靶點白皮書》統(tǒng)計來看，作為大分子生物藥的PD-(L)1是腫瘤研發(fā)的第一大熱門，第二大熱門則來自小分子藥物中的EGFR靶點，其新藥申請數(shù)量高達58項。目前國內(nèi)已上市多款藥物，包括艾力斯的甲磺酸伏美替尼、貝達藥業(yè)的鹽酸?？颂婺?、豪森藥業(yè)的阿美替尼、恒瑞醫(yī)藥的馬來酸吡咯替尼等。不同于生物藥于近兩年崛起，作為小分子藥物，EGFR靶點的輝煌時期存在于2016-2017年，彼時，是藥企爭先追捧的靶點，2018-2020年間，EGFR靶點新藥申請呈現(xiàn)下降趨勢，不過近兩年來，EGFR靶點新藥申請數(shù)量再次有“回春”之勢。從產(chǎn)品獲批情況來看，貝達藥業(yè)第三代EGFR-TKI貝福替尼在5月31日上市，也是國內(nèi)上市的第四款三代EGFR TKI。可以預(yù)見的是，貝福替尼在上市后將直面此前已上市并進入醫(yī)保的奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼，并向它們的市場發(fā)起沖擊。整體來看，上市1類新藥數(shù)量大增的同時，另一明顯的特征是，小分子依然是目前獲批1類新藥的主流。藥智數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)1類化藥臨床在研靶點中EGFR靶點的數(shù)量最多，BTK、VEGFR、MET次之。但小分子研發(fā)領(lǐng)跑的趨勢似乎很快就會發(fā)生變化。從近年來IND申報的變化趨勢來說，圍繞生物大分子的研發(fā)逐年增加，并且到2022年，生物藥IND數(shù)量首次超過了小分子化藥。據(jù)CDE及藥智數(shù)據(jù)顯示，在創(chuàng)新藥IND申報藥物品種中，2017-2021年，化藥申報品種數(shù)量占比一直超過50%，而到了2022年，則首次占比不到50%，為46.1%。生物藥則在穩(wěn)步增長中，自2017-2022年，IND申報占比從17.3%增長到46.6%，并在2022年，IND申報占比首次超過化藥，反超0.5%。從IND走到NDA上市，中國創(chuàng)新正在結(jié)出越來越多的豐碩果實。然，擺在藥企面前的，是終于逃出產(chǎn)業(yè)內(nèi)卷、攻破研發(fā)難題后，將面臨的商業(yè)化、市場準入等新挑戰(zhàn)。尤其是對于不少剛剛實現(xiàn)首款產(chǎn)品商業(yè)化的Biotech們來說，經(jīng)歷“九死一生”將創(chuàng)新藥產(chǎn)品推上市后，都希望盡快通過商業(yè)化，快速收回機會成本和沉沒成本，其中，“進入醫(yī)?！笔莿?chuàng)新藥的重要商業(yè)化渠道之一。過去數(shù)年的經(jīng)驗來看，創(chuàng)新產(chǎn)品納入醫(yī)保后，普遍迎來放量，銷售收入大幅提升后更有助于其收回研發(fā)成本，以進入下一個創(chuàng)新循環(huán)之中。尤其是對于商業(yè)化團隊規(guī)?；蚪?jīng)驗都明顯不足的新生biotech公司來說，醫(yī)保作為最大的支付方，通過談判進入目錄將是快速打開市場并收回成本的捷徑。新生的biotech們，該如何應(yīng)對即將到來的市場準入與商業(yè)化策略？據(jù)E藥經(jīng)理人統(tǒng)計，在2022年7月1日-2023年7月1日期間獲批的1類新藥且承擔(dān)了Biotech首個商業(yè)化產(chǎn)品重任的藥物共有5款，分別為瓔黎藥業(yè)林普利塞片、軒竹生物安奈拉坐鈉腸溶片、樂普生物抗PD-1抗體普特利單抗注射液、華領(lǐng)醫(yī)藥多格列艾汀片、馴鹿生物/信達生物CAR-T伊基奧侖賽注射液。作為“新生”，他們將如何面對自己的商業(yè)化元年以及應(yīng)對醫(yī)保準入？更具經(jīng)驗的“高年級學(xué)生們”往往對后來者醫(yī)保策略等有著較大借鑒意義，通過復(fù)盤同賽道產(chǎn)品醫(yī)保策略，或可窺見正迎接商業(yè)化元年的Biotech不同選擇。先看瓔黎藥業(yè)，隨著PI3Kδ抑制劑林普利塞片獲批上市，它正式摘得了第一個收獲的果實，適用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。尤值得一提的是，該藥中國地區(qū)的獨家商業(yè)化權(quán)益由恒瑞醫(yī)藥擁有。不過，縱有恒瑞引以為傲的商業(yè)化能力“背書”，林普利塞片“前有狼后有虎”的局面加大了其醫(yī)保準入的挑戰(zhàn)。首先，該產(chǎn)品并非中國首款上市的PI3K抑制劑。早在2022年3月，度維利塞便先于林普利塞片一步，適用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。該藥是由Verastem Oncology開發(fā)，石藥集團獲得了在中國（包含香港、澳門及臺灣）開發(fā)和商業(yè)化度維利塞的獨家產(chǎn)品特許及合作協(xié)議。有意思的是，石藥放棄了2022年醫(yī)保談判機會。彼時，業(yè)內(nèi)分析稱，或是出于成本控制的考量和顧及全球定價體系。也有投資人告訴E藥經(jīng)理人，“濾泡淋巴瘤本身就是一個很小的適應(yīng)證，石藥的考慮可能是要保價格，等大適應(yīng)證上市后有更多的市場空間。”而瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑林普利塞片與度維利塞是同樣的適應(yīng)證，雙方醫(yī)保準入或在同一起跑線上。失去了先發(fā)優(yōu)勢的瓔黎藥業(yè)也面臨著后來者的追趕。就在今年5月，拜耳的PI3Kα/δ抑制劑可泮利塞在國內(nèi)獲批上市，適應(yīng)證與林普利塞片與度維利塞相同。此外，國內(nèi)還有十多款PI3Kδ抑制劑處于臨床階段。最終，瓔黎藥業(yè)林普利塞片會否跟隨石藥度維利塞的步伐，做出同樣的選擇呢？趕在6月30日前幾天獲批的安奈拉唑鈉腸溶片也使軒竹生物從研發(fā)步入商業(yè)化征程。這是國內(nèi)首個完全自主研發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）安奈拉唑鈉腸溶片，獲批適應(yīng)證為十二指腸潰瘍。實際上，國內(nèi)此前已有多款上市的PPI類藥物，包括蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑等。其中，麗珠集團核心產(chǎn)品艾普拉唑與安奈拉唑鈉腸溶片同為獨家品種創(chuàng)新藥，是其上市后將直接競爭的選手之一，最初由韓國一洋藥品株式會社發(fā)明，2001年被麗珠集團引進國內(nèi)，于2018年1月獲批上市，2019年通過談判納入全國醫(yī)保。在麗珠集團艾普拉唑奠定了多年的商業(yè)化優(yōu)勢后，軒竹生物安奈拉唑鈉腸溶片要想從中蠶食市場，亦非一朝一夕。不單如此，柯菲平醫(yī)藥新上市的首款創(chuàng)新藥產(chǎn)品鹽酸凱普拉生片也獲批了十二指腸潰瘍及反流性食管炎適應(yīng)證，且亦有資格進入今年醫(yī)保談判。不過機理不一樣，凱普拉生屬于鉀離子競爭性酸阻滯劑，是一種新型抑酸藥物。同時也是中國首款具有自主知識產(chǎn)權(quán)的胃酸領(lǐng)域、新靶點、新機制P-CAB創(chuàng)新藥。鹽酸凱普拉生片的上市或直接沖擊安奈拉唑鈉腸溶片。凱普拉生不僅克服了PPI類產(chǎn)品的諸多缺陷，如起效慢、須在餐前半小時服藥、抑酸不穩(wěn)定、藥效個體差異大等；而且，該產(chǎn)品在靶器官胃組織分布多且持久，但在腎臟等其他器官分布少。由此看來，軒竹生物安奈拉坐鈉腸溶片未來的市場空間同樣面臨著較大的挑戰(zhàn)。作為實打?qū)嵉腜D-(L)1后來者，樂普生物會有何商業(yè)化進醫(yī)保策略呢？樂普生物首款商業(yè)化產(chǎn)品抗PD-1抗體普特利單抗注射液分別于2022年7月和9月獲批了兩大適應(yīng)證。一是適用于既往接受一線及以上系統(tǒng)治療失敗的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR）實體瘤患者的治療，二是用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。這款后來者已經(jīng)是國內(nèi)第8款PD-1抗體產(chǎn)品。近年來，PD-1新上市或新增適應(yīng)證放棄醫(yī)保談判并非個例。去年，正大天晴/康方生物的派安普利單抗以及譽衡生物的賽柏利單抗便主動放棄了醫(yī)保談判，“進也不賺錢”成為了他們考量因素之一。越來越多的跡象顯示，不少企業(yè)醫(yī)保戰(zhàn)略優(yōu)先選擇了“小適應(yīng)證先不進醫(yī)保，等待大適應(yīng)證獲批后同時進醫(yī)?！保赃_到控制總體降幅。不過，選擇不進醫(yī)保也需要一定底氣。對商業(yè)化能力較強的企業(yè)來說，不進醫(yī)保可能對其進院速度影響較?。坏珜ι虡I(yè)化能力較弱的Biotech，更具差異化創(chuàng)新的產(chǎn)品才更具競爭力。目前，樂普生物商業(yè)化方面尚無較大優(yōu)勢，初上戰(zhàn)場，還在試煉階段。隨著2022年下半年兩大適應(yīng)證陸續(xù)獲批，樂普以PD-1為基礎(chǔ)，才構(gòu)建商業(yè)化團隊，主要負責(zé)制定產(chǎn)品推廣、產(chǎn)品定位及品牌管理策略。截止2022年底，初步形成覆蓋18個省、38個城市的銷售渠道，并在2022年賺取了15.6百萬元的銷售額。尚無醫(yī)保產(chǎn)品的樂普或許會考慮先入醫(yī)保。華領(lǐng)醫(yī)藥多格列艾汀片同樣是一名新生，于2022年10月獲批上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。這款以葡萄糖激酶(GK)為靶點，全球首創(chuàng)、中國首發(fā)的First-in-class新藥商業(yè)化進程也廣受關(guān)注，加上定價相較傳統(tǒng)基礎(chǔ)藥略貴，約420元/盒。對于該產(chǎn)品，進入醫(yī)?；蚴瞧洚a(chǎn)品放量的一個關(guān)鍵因素。除了進醫(yī)保這條路，在商業(yè)化方面，華領(lǐng)醫(yī)藥與拜耳針對多格列艾汀片在中國達成商業(yè)合作協(xié)議。公開資料顯示，拜耳的處方藥團隊擁有覆蓋范圍廣、下沉程度高的銷售網(wǎng)絡(luò)，銷售團隊實力強勁，覆蓋了13000多家醫(yī)院或社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和10000多家零售藥店。同時，華領(lǐng)醫(yī)藥藥品營銷部副總裁董清近日在接受媒體采訪時透露，目前除西藏以外，在全國所有省份形成了自己的營銷渠道，有幾十家一級商以及幾百家二級商。此外，多格列艾汀片也正在考慮“出?！?。途徑有二，一是沿著“一帶一路”的足跡，看能否與一些相應(yīng)國家建立新產(chǎn)品合作機制和銷售模式；同時也在拓展東南亞路線，以及香港和澳門地區(qū)，推進粵港澳大灣區(qū)的合作方式。而今年新增一款靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品——馴鹿/信達伊基奧侖賽注射液也備受關(guān)注，6月30日踩線獲批，趕上了獲得醫(yī)保入場券的時機。它的意義在于，不僅是馴鹿生物的首款上市產(chǎn)品，也是全球第一款商業(yè)化全人源CAR-T產(chǎn)品，而且也是中國第一款自主研發(fā)并且全流程自主生產(chǎn)的CAR-T細胞療法。該藥品用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，既往經(jīng)過至少3線治療后進展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）。對于公認價格昂貴的CAR-T產(chǎn)品來說，商業(yè)化一直是一大難題，至今尚無CAR-T產(chǎn)品納入醫(yī)保，更多尋求惠民保等商業(yè)險補充，但國內(nèi)商業(yè)保險尚不完全成熟。對比國內(nèi)其余獲批的CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化情況，不難看出，馴鹿/信達伊基奧侖賽注射液納入今年醫(yī)保仍然有難度，接下來，將面臨同樣的CAR-T支付難題。
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者E藥經(jīng)理人
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