2023年，是禮來(lái)大展拳腳的一年：股價(jià)從2月的314美元，到7月的高點(diǎn)465美元，漲了約50%。暴漲的股價(jià)，映襯出禮來(lái)在研藥物的成就。今年4月底，得益于替爾泊肽的SURMOUNT-2研究成功，禮來(lái)的市值飆升，達(dá)4200億美元，超越強(qiáng)生一度成為全球市值最高的制藥公司。作為GLP-1類(lèi)藥物領(lǐng)域龍頭，禮來(lái)在阿爾茨海默?。ˋD）的成就也可圈可點(diǎn)：Donanemab的一項(xiàng)TRAILBLAZER-ALZ 2(NCT04437511)的3期臨床研究獲得了陽(yáng)性結(jié)果，預(yù)計(jì)今年完成Donanemab的上市申請(qǐng)。經(jīng)歷新冠大流行后，不景氣的資本市場(chǎng)背景下，禮來(lái)為何能穩(wěn)步上升、一度成為全球市值最高的藥企？提到GLP-1類(lèi)藥物，不得不提諾和諾德和禮來(lái)兩家公司，它們各自擁有不同時(shí)期的TOP產(chǎn)品，禮來(lái)?yè)碛械谝豢钌鲜械亩绦LP-1RA艾塞那肽（原研公司Amylin），長(zhǎng)效藥度拉糖肽、GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑替爾泊肽以及GLP-1R/GCGR/GIPR三重激動(dòng)劑Retatrutide，在GLP-1類(lèi)減肥藥領(lǐng)域表現(xiàn)亮眼（表1）。表1 禮來(lái)布局的主要GLP-1類(lèi)藥物數(shù)據(jù)來(lái)源：禮來(lái)官網(wǎng)
該藥自2016年起銷(xiāo)售額占比持續(xù)提升，達(dá)到峰值42.26%后開(kāi)始緩慢下降，并在2022年銷(xiāo)售額被司美格魯肽超過(guò)，但是禮來(lái)沒(méi)有放棄這一領(lǐng)域，尤其是減重領(lǐng)域，替爾泊肽和Retatrutide都表現(xiàn)極其優(yōu)秀的減重效果。
禮來(lái)首款獲批的GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑，主要基于天然的GIP進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的一個(gè)39氨基酸長(zhǎng)的多肽分子，修飾包括：在20位的賴(lài)氨酸上增加了一個(gè)20碳的脂肪酸，在2和13位上的精氨酸都被替換成了-Aib，阻礙DPP-4降解以及能更好的和白蛋白結(jié)合延長(zhǎng)半衰期，其半衰期大致為5天，每周一次給藥。替爾泊肽曾在一項(xiàng)與司美格魯肽頭對(duì)頭試驗(yàn)中表現(xiàn)出了比司美格魯肽更為優(yōu)秀的降糖減重能力[1]。4月27日，禮來(lái)公布了替爾泊肽的3期臨床研究SURMOUNT-2的最新結(jié)果：治療72周后，安慰劑組、10mg劑量組和15mg劑量組受試者分別減重3.3%（7磅，約3.18公斤）、13.4%（29.8磅，約13.5公斤）、15.7%（34.4磅，約15.6公斤）[2]?；诖?，禮來(lái)已在向FDA滾動(dòng)提交替爾泊肽用于治療肥胖或超重并伴有體重相關(guān)合并癥的成人患者。基于替爾泊肽優(yōu)秀的降糖減重效果，分析師對(duì)其寄予厚望，預(yù)計(jì)2023年它的銷(xiāo)售額達(dá)到30億美元，到2030年，銷(xiāo)售額可能達(dá)到264億美元。并且禮來(lái)也因替爾泊肽SURMOUNT-2研究成功而市值飆升，達(dá)4200億美元，超越強(qiáng)生成為全球市值最高的制藥公司。
是禮來(lái)研發(fā)的首個(gè)進(jìn)入臨床3期由GIP肽骨架改造而成的單肽，含39個(gè)氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R實(shí)現(xiàn)三重激動(dòng)劑活性[3]。今年5月31日，禮來(lái)登記了一項(xiàng)減肥新3期臨床試驗(yàn)（TRIUMPH-3），探索Retatrutide用于伴有心血管疾病的肥胖患者的潛力，該3期臨床將入組1800例患者，進(jìn)行為期113周的研究，預(yù)計(jì)2026年初完成。6月份，禮來(lái)公布了Retatrutide針對(duì)肥胖治療的最新2期研究數(shù)據(jù)并同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。Retatrutide組在24周時(shí)體重變化在1mg組中為-7.2%，在4 mg組中為-12.9%，在8 mg組中為-17.3%，在12 mg組中為-17.5%，而安慰劑組為-1.6%。在48周時(shí)，Retatrutide組的體重變化在1mg組中為-8.7%，在4mg組中為-17.1%，在8 mg組中為-22.8%，在12 mg組中為-24.2%，而安慰劑組為-2.1%（圖2）[3]。
不管是替爾泊肽還是Retatrutide，都是皮下注射給藥形式，相對(duì)于皮下注射，口服給藥更能被患者接收，所以禮來(lái)也在開(kāi)發(fā)口服GLP-1R小分子激動(dòng)劑Orforglipron（LY3502970），該產(chǎn)品是禮來(lái)于2018年9月從中外制藥以5000萬(wàn)美元首付款獲得的全球開(kāi)發(fā)權(quán)和商業(yè)化權(quán)，已于今年3月在中國(guó)申報(bào)臨床。4月27日禮來(lái)啟動(dòng)Orforglipron治療II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4試驗(yàn)，這是口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑在全球范圍內(nèi)的第一項(xiàng)注冊(cè)性臨床。今年ADA會(huì)議上禮來(lái)公布了Orforglipron在糖尿病和減重兩項(xiàng)2期臨床的數(shù)據(jù)，同時(shí)這兩項(xiàng)2期臨床數(shù)據(jù)同步發(fā)表在柳葉刀和新英格蘭期刊上。柳葉刀上報(bào)道了Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg劑量組治療26周分別減重6.6%（6.5 kg）、9.6%（9.7 kg）、9.6%（9.5 kg）和10.0%（10.1 kg），安慰劑減重2.2%（2.2 kg），度拉糖肽3mg減重3.7%（3.7kg），口服小分子Orforglipron減重效果明顯超過(guò)注射的度拉糖肽）[4]。新英格蘭期刊上報(bào)道Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg劑量組治療36周分別減重9.4%（9.8 kg）、12.5%（13.6 kg）、13.5%（14.2 kg）和14.7%（15.4 kg），安慰劑減重2.3%（2.4 kg）[5]。6月28日，Orforglipron的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE默示許可，用于減重。阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，對(duì)大腦造成損害，占所有癡呆癥病例的60-70%。在AD領(lǐng)域，多家藥企經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次努力都無(wú)功而返，但禮來(lái)不一樣。此前，禮來(lái)先后終止了γ-分泌酶semagacestat、口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑lanabecestat和Aβ單抗solanezumab的開(kāi)發(fā)。即使如此，禮來(lái)也沒(méi)有放棄，目前還有兩款處于3期臨床的阿爾茨海默病單抗藥物Donanemab和Remternetug。5月初，禮來(lái)宣布Donanemab的一項(xiàng)TRAILBLAZER-ALZ 2（NCT04437511）的3期臨床研究獲得了陽(yáng)性結(jié)果：1.近47%的Donanemab受試者在用藥1年后沒(méi)有出現(xiàn)臨床進(jìn)展（安慰劑組為29%）；2.對(duì)比安慰劑，Donanemab治療后減緩了患者臨床下降以及日常生活能力下降分別達(dá)35%和40%。總體來(lái)說(shuō)，Donanemab的3期試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有評(píng)估認(rèn)知和功能下降的次要終點(diǎn)，顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知和功能的下降。但是近期lecanemab獲得FDA完全批準(zhǔn)給donanemab很大壓力，Lecanemab是由衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的人源化的與Aβ可溶性原纖維高親和力結(jié)合的IgG1單克隆抗體，今年1月6日，F(xiàn)DA通過(guò)加速批準(zhǔn)途徑批準(zhǔn)了Leqembi用于治療AD。7月6日，F(xiàn)DA完全批準(zhǔn)lecanemab用于治療AD，使得lecanemab成為了20年來(lái)首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新療法。Donanemab相對(duì)于Lecanemab的優(yōu)勢(shì)是注射間隔更長(zhǎng)，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負(fù)擔(dān)更大。Lecanemab的完全獲批搶先先機(jī)，但是商業(yè)化道路能否順利尚未可治，Donanemab需要取得更好的效果和安全性才有更大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。6月，禮來(lái)以總計(jì)約24億美元，每股48美元現(xiàn)金溢價(jià)40%收購(gòu)DICE Therapeutics所有流通股，預(yù)計(jì)在2023第三季度完成這項(xiàng)收購(gòu)。DICE Therapeutics是一家針對(duì)慢性自身免疫性疾病和炎癥性疾病開(kāi)發(fā)一系列高效口服小分子藥物公司，它擁有獨(dú)特的DELSCAPE平臺(tái)，旨在釋放口服藥物的潛力，其關(guān)鍵項(xiàng)目為白細(xì)胞介素17（interleukin 17，IL17）小分子拮抗劑產(chǎn)品組合。自身免疫疾病是以局部或全身性異常炎癥免疫反應(yīng)為特征的炎癥免疫性疾病，患者人群和規(guī)模都在增加，市場(chǎng)突破千億美元，成為僅次于腫瘤的第二大市場(chǎng)。IL17成為自免領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)最激烈的靶點(diǎn)之一，目前全球范圍內(nèi)共上市5款靶向IL-17/IL-17R藥物，其中3款在國(guó)內(nèi)上市，但是它們都是皮下注射給藥，相對(duì)于皮下注射給藥，口服給藥方式更能被患者所接受，DICE Therapeutics擁有口服IL17小分子拮抗劑DC-806和DC-853。DC-806是DICE Therapeutics基于DELSCAPE技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的一款可口服的IL-17小分子拮抗劑，通過(guò)對(duì)IL-17A的變構(gòu)結(jié)合來(lái)阻斷IL-17A與其受體的結(jié)合，發(fā)揮小分子與抗體藥相似效應(yīng)，目前處于臨床2期階段，探索銀屑病等IL-17介導(dǎo)的相關(guān)疾病，預(yù)計(jì)2024年獲得2b期臨床數(shù)據(jù)（圖3）[6]。作為一家世界級(jí)大藥企，禮來(lái)主要業(yè)務(wù)聚焦在糖尿病、免疫、神經(jīng)等疾病領(lǐng)域。但從今年來(lái)看，減重領(lǐng)域也會(huì)成為其重點(diǎn)發(fā)展方向，期待下半年禮來(lái)的表現(xiàn)。
1.Juan P.Frias et.al,Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes,N Engl J Med 2021;385:503-15.2.Ania M.Jastreboff et.al,Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity,N Engl J Med 2022;387:205-16.3.Ania M.Jastreboff,et.al,Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity—A Phase 2 Trial,N Engl J Med.2023 Jun 26.4.Juan P Frias,Stanley Hsia,Sarah Eyde,Rong Liu,Xiaosu Ma,Manige Konig,Christof Kazda,Kieren J Mather,Axel Haupt,Edward Pratt,Deborah Robins,Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes:a multicentre,randomised,dose-response,phase 2 study,the lancet June 24,20235.Sean Wharton et.al,Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity,N Engl J Med.2023 Jun 23.6.DC-806,an oral IL-17A inhibitor:Proof-of-concept in adults with mild-to-moderate psoriasis
來(lái)源：藥智網(wǎng) ，作者抒楊
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