大漲與大跌之間，思路迪的創(chuàng)新成色到底怎么樣？
缺少明顯利好消息的漲，與24.98港幣的發(fā)行價漲了5倍，最高超過130港幣，和同樣沒有明顯利空消息的跌，三天持續(xù)大跌，市值蒸發(fā)200億港幣，為思路迪股價的斷崖式瘋狂回落畫了一個大大的問號。有投資人覺得，已經(jīng)不能簡單地用“妖”來形容，也有人覺得，它背后有“魔”。盡管行業(yè)界似乎達成共識，思路迪此次下跌是其創(chuàng)新價值的正常“回歸”，但很明顯，目前沒有人能回答得了，這次“回歸”的終點在哪兒。雖已在規(guī)劃自己的商業(yè)化產(chǎn)能，但目前的思路迪醫(yī)藥就像一家“臨床CRO”公司。董事長兼CEO龔兆龍此前有10年時間擔任美國FDA的新藥審評員，多年從FDA、CRO和創(chuàng)新藥企等角度全程參與或領導創(chuàng)新藥的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化，在新藥品種立項、引進和合作，全球開發(fā)、注冊和商業(yè)化戰(zhàn)略規(guī)劃上頗有經(jīng)驗，并熟諳非臨床和臨床試驗方案設計和實施。現(xiàn)任首席醫(yī)學官肖申有近20年FDA工作經(jīng)驗，負責審評數(shù)百個新藥開發(fā)的各個階段。其運營負責人曾任職于藥明康德、昭衍新藥、北京萊博藥業(yè)。另在其研發(fā)團隊中，藥物化學副總裁魏國平曾任職于康龍化成、藥明康德等企業(yè)……值得注意的是，在思路迪上市時，招股書顯示，泰格醫(yī)藥是其股東，持股為1.97%。基于這樣的團隊背景，思路迪在研十余款藥物，超過一半的產(chǎn)品源自License-in，而目前首款且唯一一款已實現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品是與康寧杰瑞、先聲藥業(yè)達成了三方戰(zhàn)略合作的PD-L1抑制劑——恩沃利單抗注射液（KN035）。2020年3月，康寧杰瑞、思路迪醫(yī)藥、先聲藥業(yè)三方就該產(chǎn)品達成戰(zhàn)略合作，其中康寧杰瑞作為原研方負責生產(chǎn)和質(zhì)量，思路迪醫(yī)藥負責腫瘤領域的臨床開發(fā)，而真正在中國大陸的獨家商業(yè)推廣工作，交給了其股東先聲藥業(yè)（招股書顯示，先聲藥業(yè)持股為9.63%）。這與2016年的合作有些變化：當時思路迪看中了康寧杰瑞這款自研的PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，與后者就該產(chǎn)品于腫瘤適應證及獨家商業(yè)化簽署了合作協(xié)議，同年獲得了恩沃利單抗的IND批準。不得不提，思路迪在挑選產(chǎn)品時比較注重差異化，因恩沃利單抗獨特的設計，其在安全性、便利性、依從性方面具有優(yōu)勢，患者無需進行靜脈滴注，同時具有較低的醫(yī)療成本。2021年，恩沃利單抗注射液（恩維達）正式獲批上市，在此前國內(nèi)已有約10款國產(chǎn)的PD-（L）1藥物，但恩維達是全球首個且當時唯一獲準上市的皮下注射PD-L1抗體藥物。且獲批適應證是不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)或錯配修復基因缺陷型(dMMR)的成人晚期實體瘤，這無疑在同一競爭領域搶占了先發(fā)優(yōu)勢。然而，從設立適應證思路、進展速度和獲批時間來看，思路迪有意往罕見、差異化適應證上優(yōu)先布局，但整體卻并未展現(xiàn)出較高的臨床效率。具體來看，2018年4月，該產(chǎn)品在中國進行的治療晚期膽道癌（BTC，聯(lián)合化療一線）的隨機III期試驗先已開展，無疑其進展很快，這看起來似乎也是恩沃利單抗有希望最早獲批上市的適應證。同時，BTC是一種很罕見的腫瘤，全球已獲批的PD-L1一線療法很少，國內(nèi)尚無同適應證的PD-L1獲批，阿斯利康的度伐利尤單抗在今年才在華申報上市。然而，根據(jù)思路迪的產(chǎn)品管線信息，針對這一適應證的開發(fā)還未獲批，反倒是在國內(nèi)市場規(guī)模較膽道癌似乎更小的MSI-H/dMMR先獲批。到目前，恩沃利單抗針對非小癌細胞癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌等大大小小適應證的臨床試驗還在推進中。在MSI-H/dMMR之后，其適應證拓展進入了一個“斷檔”期，但隨后復宏漢霖、樂普生物PD-1產(chǎn)品的同一適應證相應上市，后兩者又快速推動了其它適應證的上市。在恩沃利單抗之前獲批的PD-1產(chǎn)品也早已拓展了多個適應證，大適應證目前已是國產(chǎn)PD-1“四小龍”和O藥、K藥、T藥等進口產(chǎn)品的“兵家必爭之地”。時間可以等恩沃利單抗的逐步拓展，但市場需求并不會等。如果拉長目光看思路迪的研發(fā)管線，同恩沃利單抗一樣的BD項目，占據(jù)了其中的大部分，尤其是還有多個從國外公司License-in的。醫(yī)藥行業(yè)從來沒停止過對于License-in“快創(chuàng)新”模式能否跑通的討論，就像最具代表性的再鼎醫(yī)藥，其市值攀上過1200億港元的峰值，也跌到過180億港元的低谷。但歸根結(jié)底，檢驗他們License-in模式還是要回歸到產(chǎn)品落地的銷售額上。再鼎作為其中最早進入商業(yè)化的公司，2018年就已經(jīng)進入商業(yè)化階段，目前擁有5個商業(yè)化產(chǎn)品。提到再鼎的“選品眼光”，其首個商業(yè)化產(chǎn)品則樂和最新獲批的艾加莫德就是最好的證明。前者是國內(nèi)唯一不需要伴隨診斷的PARP抑制劑，差異化優(yōu)勢明顯，去年賣了1.45億美元，遠超兩款國產(chǎn)PARP抑制劑；后者雖然6月底才在國內(nèi)獲批上市，但在國外獲批后，作為全球首款獲批上市的FcRn抑制劑，艾加莫德就在上市首年（2022年）斬獲4.01億美元的全球銷售額，并且今年全年銷售額有望突破10億美元成為重磅炸彈藥物。國外如此盛況，國內(nèi)的市場前景可想而知。其實，從則樂和艾加莫德兩款產(chǎn)品來看，極具價值的差異化以及具有FIC潛力的創(chuàng)新性必定是再鼎所看重的特征。那么，前有再鼎license-in眼光已經(jīng)得到商業(yè)化成果的驗證，思路迪的license-in模式能得多少分也有了參照。但是“選品眼光”并非單一的評價指標，臨床設計能力、適應證選擇、臨床開發(fā)效率等都是考驗。首先從與康寧杰瑞合作研發(fā)的PD-L1恩沃利單抗來看，其實思路迪很精準地發(fā)現(xiàn)了恩沃利單抗獨特給藥方式背后的產(chǎn)品價值。給藥方式是全球唯一的皮下注射，相較于其他靜脈注射的PD-(L)1極大提高了患者依從性。根據(jù)思路迪披露的業(yè)績，2022年恩沃利單抗銷售額5.67億美元，同比增加841.6%。第一個大單品恩沃利單抗已經(jīng)跑出了一個小目標，后續(xù)呢？其實思路迪的后續(xù)管線布局特征完全可以用一個“新”字形容：
- 自SELLAS集團License-in的WT1靶點3D189是潛在的First-in-class產(chǎn)品，并且該靶點全球企業(yè)布局較少，可開發(fā)腫瘤適應證前景較廣闊；
- 與Aravive公司合作的GAS6/AXL靶點藥物3D229也是腫瘤免疫治療的新靶點，其復發(fā)卵巢癌適應證已經(jīng)獲得美國FDA授予的快速通道資格，也具有FIC潛力；
此外，思路迪與海和生物合作的COX-2靶點、EP-4靶點，與Y-Biologics公司合作的CD3/PD-L1雙抗都是較為新穎的管線。值得注意的是，其中WT1靶點藥物3D189治療急性髓性白血病已經(jīng)進入全球多中心臨床，在國內(nèi)也是首個進入III期臨床的腫瘤多肽疫苗；WT1靶點藥物3D189的國外公司SELLAS集團還曾表示，其具有與PD-(L)1的聯(lián)用潛力，對于思路迪來說也是一條前景廣闊的開發(fā)路線；GAS6/AXL靶點3D229也在全球多中心臨床III期階段，用于治療鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌。一款大單品以差異化適應證上市，雖然后續(xù)仍布局競爭激烈的大適應領域，但給藥方式具有高度差異化；候選產(chǎn)品有兩個臨床III期管線，并且都具備FIC潛力。如此來看，必須要承認思路迪License-in的眼光其實兼具差異化價值和可持續(xù)性。不過，思路迪最大的風險也在于“新”。上述WT1、GAS6-AXL靶點等具有FIC潛質(zhì)的管線，更多仍是集中在I、II期臨床階段，未來風險其實可控性較弱；而思路迪與海和/上海藥研所合作的3D185早在2018年就進入了臨床試驗，目前仍在臨床I期，開發(fā)進展較為緩慢。此外，思路迪仍有小部分自研管線，包括TKI prodrug靶點3D011、Sema4D靶點3D060以及KRAS靶點3D062，不過這些管線要么處在臨床I期，要么仍在臨床前研發(fā)階段，雖然差異化明顯，但尚無法判斷其競爭力。其實港股18A中不乏License-in管線“失敗”的“先烈”。今年6月，歌禮制藥發(fā)布公告稱，ASC06的RNA干擾遞送技術(shù)作為早期技術(shù)已經(jīng)過時，HIV蛋白酶抑制劑ASC09與HIV融合抑制劑等替代品比較失去競爭優(yōu)勢，遂終止這兩項在研管線。E藥經(jīng)理人通過梳理發(fā)現(xiàn)，這兩條管線在歌禮制藥的管線中其實已經(jīng)持續(xù)多年進展緩慢，最終落得終止的“下場”。一位業(yè)內(nèi)投資人對E藥經(jīng)理人表示，“海草一樣在樂觀和悲觀之間搖擺，機構(gòu)給出估值模型的時候，樂觀階段I期預示成功，悲觀階段III期也有可能失敗?！?/span>確實如此，思路迪的管線中創(chuàng)新性、差異化、臨床價值以及連續(xù)性都具備，樂觀來看增長潛力只待時間，但悲觀來看，新藥研發(fā)本就“九死一生”， 風險大機會大，風險小機會小，思路迪能否平衡風險和機會，既是管理者需要考慮的問題，投資人也需要考慮。來源：E藥經(jīng)理人 ，作者CM10 公司E眼聲明：本文觀點僅代表作者本人，不代表煜森資本立場，歡迎在留言區(qū)交流補充。如需轉(zhuǎn)載，請注明文章作者和來源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請在本平臺留言。
