這必是見證醫(yī)藥歷史的一刻。當(dāng)禮來市值突破5000億美元、諾和諾德突破4200億美元后，單一個禮來加諾和諾德，市值或就約等于A股500多家醫(yī)藥股。往里看，兩者在糖尿病領(lǐng)域正在拳拳爭斗，彼此之間競爭激烈；但往外看，兩者已一起甩掉一眾藥企，市值還在不斷地“飛升”。8月8日，禮來的上半年戰(zhàn)績顯示，其GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑Tirzepatide已然成為下一代“藥王”最具潛力的競爭者。去年5月獲批，僅2型糖尿病1個適應(yīng)證，今年上半年就賣了15億美元，增長勢頭遠(yuǎn)超當(dāng)年的O、K兩藥。受此影響，禮來股價在當(dāng)天收盤大漲17%，市值成為全球制藥公司中的NO.1。而諾和諾德幾乎在同一時間發(fā)布了關(guān)于司美格魯肽的最新研究數(shù)據(jù)，每周一次皮下注射2.4 mg司美格魯肽可使超重或肥胖成人發(fā)生重大不良心血管事件的風(fēng)險降低20%（患者無糖尿病史），證明了GLP-1在減重和控糖外更多的潛力空間，股價也因此大漲17%，市值突破4200億美元。兩者均沒有跨國藥企營收TOP10的體量，諾和諾德的產(chǎn)品領(lǐng)域甚至只能算單一，但他們憑什么？今年以來，禮來先是突破了4000億美元市值關(guān)卡、成為純制藥企業(yè)全球第一，又花了3個月時間繼續(xù)飛升，一躍踢掉5000億美元市值門檻，靜態(tài)市盈率高達(dá)80倍。大致來看，禮來近年來的股價一直在爬坡。2019年到2022年底，禮來股價漲幅近190%，市值增加了2000多億美元，無限逼近全球藥企TOP1。如今比A股500多家醫(yī)藥股總市值1/2還多的市值規(guī)模，或許還不是禮來的天花板。從一家僅有1400美元啟動資金的“小作坊”開始，禮來用近150年的時間來取制藥的真經(jīng)，難得的是它的沖勁一直在持續(xù)。從歷史沿革來看，禮來在抗生素、中樞神經(jīng)、腫瘤、內(nèi)分泌等領(lǐng)域相繼推出了因蘇林、?？虅?、優(yōu)泌林、百憂解、再普樂、擇思達(dá)等一系列重磅藥物。當(dāng)然最值得一提的是，禮來早在20世紀(jì)初期就成為了胰島素銷售之王，后來其推出的全球首款人源胰島素和第二代胰島素產(chǎn)品，進(jìn)一步鞏固了在糖尿病市場的地位，并引領(lǐng)了三代胰島素革新。2005年，禮來推出了全球首個GLP-1受體激動劑艾塞那肽，獨占這一市場長達(dá)5年。2010年，禮來迎來了諾和諾德這一強(qiáng)勁的對手，多年來兩者相互競逐霸主之位，拳拳逼迫對方激發(fā)更大的潛力。而站在禮來的角度，在先后遇到諾和諾德產(chǎn)品利拉魯肽（2010年獲FDA批準(zhǔn)）、司美格魯肽（2017年獲批）猛攻之后，禮來總能從短暫的“失意”中保持清醒，基于多年的積累和探索，持續(xù)迭代出下一代更強(qiáng)的產(chǎn)品。2014年，禮來的度拉糖肽獲批上市，成為了全球第四款上市的GLP-1受體激動劑產(chǎn)品。盡管未占到上市先機(jī)，但憑借療效明確、總體安全性良好、使用方便等多個優(yōu)勢，其市場競爭力卻十分強(qiáng)勁，2021年成全球“糖王”。但禮來深知，僅靠度拉糖肽難以防守勁敵。今年上半年，度拉糖肽增長放緩現(xiàn)象持續(xù)：與去年H1相比，其增速急劇從兩位數(shù)降為了一位數(shù)。然而，禮來不甘遜色，去年5月推出了GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑Tirzepatide，此前該產(chǎn)品在頭對頭試驗中擊敗了司美格魯肽，3個劑量的Tirzepatide在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于司美格魯肽（1mg）。自Tirzepatide上市以來，環(huán)比翻倍式的高增長態(tài)勢可謂是前所未有。上市后，Tirzepatide僅花了9個月時間實現(xiàn)了4.83億美元的銷售額。今年1季度，Tirzepatide大賺5.68億美元。然而，到了今年Q2，Tirzepatide銷售額又近乎Q1的兩倍，上半年總體銷售額約15.48億美元。很明顯的一點是，禮來新獲批產(chǎn)品能夠在很短時間內(nèi)適應(yīng)節(jié)奏，再迅速轉(zhuǎn)變成迸發(fā)式增長，承接住同領(lǐng)域老產(chǎn)品的增長放緩之勢。值得注意的是，Tirzepatide目前只獲批了二型糖尿病適應(yīng)證。不僅如此，不久前，禮來研發(fā)的全球首個GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑已啟動臨床III期試驗。下一個更大的想象空間，或許仍由禮來先創(chuàng)。但不同于諾和諾德的“?！昂汀本?，禮來還不斷在尋找其它領(lǐng)域的業(yè)績增長點，力求做到“全面開花”，哪怕是某一領(lǐng)域的后來者，似乎也力求做到后來者居上。市值躍上頂尖舞臺的同時，今年禮來還向外界釋放了一個除糖尿病領(lǐng)域之外更值得關(guān)注的亮點：禮來已拿下阿爾茲海默領(lǐng)域這塊難啃的骨頭，其產(chǎn)品donanemab在治療早期癥狀性阿爾茨海默病(AD)患者的III期研究中達(dá)到了主要終點，實現(xiàn)了35%的認(rèn)知衰退緩解，患者進(jìn)入疾病下一階段的風(fēng)險下降了39%。禮來表示，該藥物有望在2024年上半年獲批上市。攻克阿爾茲海默領(lǐng)域有多難，有目共睹，輝瑞、羅氏、強(qiáng)生、渤健等藥企無功而返，近20年全球范圍內(nèi)上市的新藥寥寥。禮來積極布局這一領(lǐng)域已有數(shù)年，前后共開發(fā)了5款藥物，是在AD領(lǐng)域投入最多的企業(yè)之一。遭遇過數(shù)次失敗，不久前還宣布另一款耗時十年的AD藥物solanezumab研發(fā)終止，原因是在臨床試驗中未能減緩疾病進(jìn)展。這是AD領(lǐng)域的又一階段性勝利，同時很好地證明了，禮來在糖尿病以外的領(lǐng)域也已做到了全球靠前的位置。除此之外，禮來用糖尿病這一支柱業(yè)務(wù)支撐腫瘤、免疫和神經(jīng)科學(xué)三大業(yè)務(wù)的未來發(fā)展，現(xiàn)在如腫瘤板塊阿貝西利（今年上半年同比增幅近60%）、自免領(lǐng)域依奇珠單抗等產(chǎn)品的銷售額也在迅猛增長。未來，手握 “阿爾茲海默+減肥藥”的禮來，其發(fā)展空間頗具想象空間。近幾年，禮來年營收排名一直發(fā)揮穩(wěn)定，處于全球TOP20靠前的位置。研發(fā)投入也穩(wěn)定保持在一個較高的水平，2022年，禮來研發(fā)投入約在70億美元，其25%的研投占比高于羅氏、默沙東，在跨國藥企中排名數(shù)一數(shù)二。厚積薄發(fā)，或許是對禮來這家百年藥企最好的注解。諾和諾德：單一糖尿病領(lǐng)域如何撐起4200億美金市值？
截至8月8日美股收盤，諾和諾德股價達(dá)189.17美元/股，漲跌幅17.23%，市值達(dá)4236.21億美元，市盈率（TTM）約為47.02，也就意味著其凈利潤基本要達(dá)到將近90億美元才能撐起如此之高的估值。當(dāng)然，其實從諾和諾德近幾年的業(yè)績增長情況來看，市場對它的估值實至名歸。2018年到2022年，諾和諾德的凈利潤一路增長，從386.28億丹麥克朗（約57億美元）增長至555.25億丹麥克朗（約82億美元），尤其是在2022年，凈利潤增幅高達(dá)16%，可以看到已經(jīng)基本達(dá)到市場預(yù)期。另一方面，諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域的貢獻(xiàn)并不亞于其業(yè)績增長。如果追溯任意一家全球TOP20制藥公司的歷史，每家似乎都有一個穿越周期的調(diào)整階段，但諾和諾德的歷史，幾乎全是“高光”，沒有“低谷”。事實上，諾和諾德的創(chuàng)立就自帶“光環(huán)”，它是全球唯一一家由諾貝爾獎得主親手打造的MNC。雖然后來諾和諾德的發(fā)家品種胰島素與其創(chuàng)始人之一的August Krogh所深入研究的毛細(xì)血管的活動調(diào)節(jié)機(jī)理關(guān)系不大，但至少這奠定了諾和諾德從基礎(chǔ)科學(xué)走向產(chǎn)業(yè)化的基因。August Krogh從全球第一批胰島素提取物的誕生處多倫多大學(xué)獲得了北歐生產(chǎn)和銷售胰島素的許可后，與丹麥醫(yī)生Hans Christian Hagedorn共同創(chuàng)立了諾德胰島素實驗室公司，他們從牛胰腺中提取了胰島素，并于1923年生產(chǎn)出了歐洲最早的一批胰島素產(chǎn)品。對胰島素的研發(fā)投入也“貫穿”諾和諾德誕生至今。August Krogh和Hans Christian Hagedorn合伙創(chuàng)立的公司其實只是如今諾和諾德公司的“一半”諾德公司，諾和公司則是由曾就職于諾德公司的兩位兄弟Harald Pedersen和Thorvald Pedersen在1925年所創(chuàng)辦。雖然此后兩家公司競爭不斷，但兩家公司共同的基因依舊是對胰島素的研發(fā)投入毫不手軟。從擴(kuò)展胰島素產(chǎn)量到延長有效期，甚至到胰島素注射器的便捷性，研發(fā)面面俱到。后來的NPH胰島素、Lente系列胰島素以及沿用至今的胰島素注射器Novo Syringe都得益于兩家公司對于研發(fā)工作的高投入。無論是在制藥界，還是在任何一個實體工業(yè)領(lǐng)域，上下游擴(kuò)充都是實現(xiàn)利潤最大化的一條優(yōu)選之路，諾和、諾德兩家公司也深諳此理。1941年，諾和公司在研發(fā)從動物胰腺中提取胰島素的同時，還提取出了胰蛋白酶，順著這項研究，諾和公司將業(yè)務(wù)延伸到了酶素生產(chǎn)和同一鏈條的抗血栓肝素產(chǎn)品，又向下覆蓋了肝素一次性注射器包裝。逐漸地，諾和公司在全球酶素產(chǎn)業(yè)鏈上也占據(jù)了一席之地。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，最巔峰之時，諾和公司占據(jù)了全球超過30%的胰島素市場和超過50%的酶素市場。諾德公司也不例外，它將業(yè)務(wù)擴(kuò)展到了同樣高利潤的生長激素領(lǐng)域，研發(fā)了全球最前沿的重組人源生長激素。到了20世紀(jì)末，兩家公司合并為諾和諾德公司之后幾乎包攬了全球最先進(jìn)的重組蛋白新藥開發(fā)技術(shù)。弱者面對競爭可能自顧不暇，強(qiáng)者則會迎難而上。GLP-1產(chǎn)品的誕生一直被認(rèn)為是糖尿病治療領(lǐng)域口服小分子藥物和胰島素之外的第三條“陽光大道”，市場有過之而無不及。雖然在禮來開發(fā)出全球首款GLP-1艾塞那肽對諾和諾德造成了短時間的沖擊，但2009年諾和諾德推出利拉魯肽后，局面迎來大反轉(zhuǎn)，短短幾年就成為當(dāng)時全球最暢銷的GLP-1產(chǎn)品。而后來諾和諾德“自己打敗自己”推出了更長效的司美格魯肽，被稱為“史上最好的糖尿病藥物”。此外，諾和諾德其實也一直都在傳承領(lǐng)域拓展的基因，除了在本就強(qiáng)勢的生長激素領(lǐng)域推出迭代產(chǎn)品，以及在心血管領(lǐng)域布局司美格魯肽和Cagrilintide的胰淀素（amylin）類似物的復(fù)方合劑CagriSema外，還通過外部合作的方式構(gòu)建了細(xì)胞療法、RNA和基因療法、核糖核酸干擾（RNAi）等新技術(shù)平臺，涉足慢性心力衰竭和帕金森病的細(xì)胞療法等疾病領(lǐng)域。其實總結(jié)來看，慢病用藥不比抗腫瘤藥物的高溢價，一家藥企依靠單一慢病領(lǐng)域的產(chǎn)品進(jìn)入全球TOP20行列，“天時、地利”是一方面，“人和”的成分更不可忽視。隨著現(xiàn)代化進(jìn)程的推進(jìn)，全球老齡化問題愈發(fā)嚴(yán)峻，心血管和代謝疾病的市場不可估量，而雖然市場上不乏專利到期能夠長期用藥的低價藥品，對于慢病產(chǎn)品而言，更長效、副作用更小、使用更便捷的產(chǎn)品需求也成為諾和諾德業(yè)績“旱澇保收”的支撐條件。然而，長期的臨床需求“這碗飯”并非人人都能吃得上，諾和諾德對于心血管和代謝疾病領(lǐng)域長期的技術(shù)積累才是其吃到市場紅利的關(guān)鍵。
參考資料：
《制藥巨擘的成功密碼》
https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/353278/000162828023001868/nvo-20221231_d2.htm
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/59478/000005947823000219/q223lillysalesandearningsp.htm
來源：E藥經(jīng)理人
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