高峰低谷在不斷更替，DS-8201出現(xiàn)后爆火了ADC，現(xiàn)在又輪到RDC了。
一位十多年在CDE擔任放射、抗腫瘤藥物臨床審評工作的人士譚琳（化名）對核藥（放射性藥物）、RDC（放射性核素偶聯(lián)藥物）的爆紅有些猝不及防，畢竟核藥賽道發(fā)展已經(jīng)百年，國內(nèi)核醫(yī)學發(fā)展近70年。但近兩年核藥熱度明顯飛漲（尤其是治療藥物），其中RDC交易金額和數(shù)量更是攀升。在譚琳及一些業(yè)內(nèi)人士眼中，核藥頗有“翻紅”之味。不過細想，隨著放射性化學、分子生物學技術等蓬勃發(fā)展，疊加激勵政策的頒布，該賽道變熱不無道理。而在追求腫瘤精準診療一體化的時代，RDC作為目前臨床實操中唯一能夠?qū)崿F(xiàn)診療一體化的核藥，自然成為了一顆腫瘤治療“新星”。然而，概念雖已火，但產(chǎn)業(yè)真的準備好了嗎？譚琳有些擔憂，連她自己都還是懵的。過去放射性診斷藥物偏多，現(xiàn)在治療性藥物在研項目更多了，但監(jiān)管、法規(guī)、人才等多個環(huán)節(jié)，似乎都還存在不足。她尤其舉例道，“曾有一個項目來我們醫(yī)院開展，我都不知道到底該由放射科、核醫(yī)學科、還是腫瘤科牽頭，即便想要把這些科結(jié)合起來，執(zhí)行時又發(fā)現(xiàn)多學科協(xié)調(diào)存在很大的難度。”一家頭部核藥企業(yè)的介入治療核藥產(chǎn)品不久前在國內(nèi)上市，獲批之旅不易還僅是第一道關，上市之后企業(yè)真正意識到，挑戰(zhàn)才剛剛開始?！皩颊呷サ囊词悄[瘤內(nèi)科，要么是腫瘤外科，但儀器設備屬于放射科，操作又歸核醫(yī)學科。由于沒有先行標準可參考，要想三科發(fā)揮較好的聯(lián)動效應，需要做大量工作。”其負責人曾這樣表示。這是細節(jié)之一，實際上整個核藥產(chǎn)業(yè)鏈尚存在諸多待解的問題，核素供應、靶點挖掘、監(jiān)管審批……入局這條賽道的人深知治療型核藥的市場遠大于診斷，但還有“三萬里”急需遠行。團隊、資質(zhì)、背景、產(chǎn)品、體系——一位投資者曾向E藥經(jīng)理人表示，在這幾方面均有較好儲備的核藥企業(yè)，正如“寶物”一樣被挖掘，這條賽道也逐步吸引了一眾大藥企的加入。先是擁有完整核科技工業(yè)體系和國資背景的企業(yè)高頻出現(xiàn)在各研究報告中。兩家低調(diào)的央企——中國廣核集團和中國核工業(yè)集團，因旗下布局的核藥子公司，在醫(yī)藥界備受關注。中國同輻是中國核工業(yè)集團的控股子公司，于2011年在原中國同位素有限公司基礎上重組設立，該企業(yè)是國內(nèi)少有的集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、服務于一體的核技術應用龍頭企業(yè)，包括核藥、醫(yī)學診斷、核醫(yī)療裝備等七個業(yè)務單元，旗下又設有10多個主要子公司，覆蓋核醫(yī)學各環(huán)節(jié)業(yè)務。另外中國廣核集團下屬企業(yè)——中廣核技今年2月發(fā)布公告稱，擬投資設立全資子公司中廣核醫(yī)療健康集團有限公司，注冊資本達10億元人民幣，新設子公司將對核醫(yī)療業(yè)務進行統(tǒng)籌管理。值得注意的是，另一家老牌核藥企業(yè)——東誠藥業(yè)，在2019年的時候也引入了國資背景戰(zhàn)投方，共同加強在核醫(yī)藥相關領域的發(fā)展。再是大藥企入場，布局創(chuàng)新核藥產(chǎn)品：
- 2018年迎來了核藥第一波BD合作小高峰（尤其是RDC）。那一年，藥明康德幫助北大分子工程蘇南研究院共同孵化成立了藥明博銳，深受頂級風投的青睞。
- 同年，轉(zhuǎn)型創(chuàng)新中的遠大醫(yī)藥通過收購，獲得了一項關鍵的核藥產(chǎn)品。近幾年，通過一系列收購、并購、合作，遠大醫(yī)藥迅速了完成整個核藥產(chǎn)業(yè)鏈的布局，抗腫瘤診療板塊愈發(fā)成為其核心業(yè)務領域。如以2500萬歐元入股全球最大的醫(yī)用放射性同位素生產(chǎn)企業(yè)之一——ITM；與Telix簽訂合作協(xié)議，獲得多款用于腫瘤診斷的創(chuàng)新型RDC藥物。
- 兩年后，核藥BD合作浪潮再上一個高度。恒瑞正式進入該賽道，天津恒瑞成立，其首個放射性精準治療產(chǎn)品镥[177Lu]氧奧曲肽注射液今年初已獲批臨床。
三是輻聯(lián)醫(yī)藥、核欣醫(yī)藥、艾博茲醫(yī)藥、諾宇醫(yī)藥、晶核生物等一批新銳核藥企業(yè)在2020年及之后迅速成立，并斬獲了較高融資，2015-2016年間成立的核藥企業(yè)在2020年之后的融資動作更是頻頻?！?019年，國內(nèi)專門做核藥的企業(yè)還很少，但現(xiàn)在已經(jīng)有30多家新成立的公司。”上述投資人看到了這一變化。資本寒冬時期的“逆勢而為”，更廣維度見證了這一賽道之“爆”。此前，動脈橙2023年發(fā)布的《核藥行業(yè)白皮書》數(shù)據(jù)顯示，中國核藥領域共69家投資機構(gòu)布局。尤其在2022年，核藥是創(chuàng)新藥領域過億級融資事件占比最高的細分賽道，另從投資輪次和頻次來看，2022年處于A輪階段的企業(yè)最多，占比高達31%。不過，“爆相”還在持續(xù)，核藥的投資熱度似乎還未達到頂峰。2023年上半年，醫(yī)藥領域最大的一筆市場化融資源自核藥企業(yè)——先通醫(yī)藥。先通醫(yī)藥雖早在2014年由仿制藥戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型做核藥，但正式專注于創(chuàng)新核藥研發(fā)的時間至今不過3、4年。不過在不久前，先通醫(yī)藥宣布完成超11億元人民幣的新一輪融資，不僅如此，2020年之后，無論是C輪、D輪還是E輪，其融資表現(xiàn)均較突出。核藥領域正展現(xiàn)出空前的生機，而細看被投資者押注的核藥企業(yè)，最具生命力的無疑是RDC。RDC與ADC或其它偶聯(lián)藥物之間最大的差異便是藥物載荷，不是毒性分子，而是放射性核素，由靶向配體（Ligand）、連接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和核素構(gòu)成。RDC主要具備精準靶向和強效殺傷的優(yōu)勢，在能殺死癌細胞的同時最大程度地限制對腫瘤細胞附近正常組織細胞的損害，療效較好、不良反應小，對晚期腫瘤治療至關重要。最值得關注的是，RDC可以只更換核素部分，在相關靶頭和Linker都保持相似的情況下，形成診療一體化的產(chǎn)品，如連接氟[18F]、鎵[68Ga]等形成診斷產(chǎn)品，連接镥[177Lu]、錒[225Ac]形成治療藥物。“See what you treat——診療一體化就是布局RDC最大的driving force，加上偶聯(lián)、標記技術快速取得進步和突破，RDC熱度飛漲。”上述頭部企業(yè)負責人士告訴E藥經(jīng)理人。“RDC藥物已經(jīng)開始卷了。”兩家核藥企業(yè)向E藥經(jīng)理人傳遞了這一信號，同質(zhì)化趨勢已難以避免。自2016年以來，F(xiàn)DA批準了近10款RDC產(chǎn)品，其中8成為診斷藥物，唯2款為治療藥物。但正是源自諾華的這兩款治療藥物，極大加速了國內(nèi)RDC賽道的“淘金熱”，但另一面也促成了藥企扎堆布局的現(xiàn)象。DS-8201帶動ADC藥物爆紅之前，是十余年的批準“斷檔期”，直到2018年后才有了空前的熱度。RDC亦是如此，國際上RDC研發(fā)起步很早，但賽道真正發(fā)生劇變的時間，跟DS-8201獲批時段差不多。2018年，諾華首款RDC藥物Lutathera（靶點為SSTR）獲FDA批準，2022年，諾華又宣布另一RDC產(chǎn)品Pluvicto（靶點為PSMA）上市，兩者均為多肽-核素偶聯(lián)物，且核素均為Lu-177。兩款藥物有著較積極的銷售表現(xiàn)和臨床數(shù)據(jù)。以Pluvicto為例，上市首年，Pluvicto拿下了2.71億美元的營收。此外，Pluvicto獲批用于治療去勢抵抗性轉(zhuǎn)移前列腺癌患者，在mPFS和OS數(shù)據(jù)上，其臨床表現(xiàn)要好于明星PARP抑制劑奧拉帕利。終于有成功案例在前，于是對標諾華，眾者開始狂追，也就形成了以下幾方面的“雷同”。靶點扎堆，適應證集中。2016年以來，F(xiàn)DA批準的RDC核藥要么是PSMA靶點（前列腺特異性膜抗原），要么是SSTR（生長抑素受體），現(xiàn)在大量的創(chuàng)新管線均倚賴于兩者，且專注于腫瘤領域的適應證。據(jù)了解，不光是在中國，歐美所有的核藥臨床試驗，大概70%到80%的靶點為PSMA和SSTR。靶向配體一致。RDC覆蓋面理論上來說較為廣泛，可分為抗體偶聯(lián)核素藥物（ARC）、小分子偶聯(lián)核素藥物和多肽偶聯(lián)核素藥物（PRC），但有了諾華兩款藥物在前，現(xiàn)在在研管線多為多肽偶聯(lián)核素藥物。镥[177Lu]這一核素正是研發(fā)主流。因Lu-177具備能量高、射程短、穩(wěn)定性較好等優(yōu)點，擁有較好的成藥性，現(xiàn)階段以此為標記藥物的產(chǎn)品成為了研發(fā)頂流。而關于镥[177Lu]的研究主要針對晚期前列腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的治療。整體來看，現(xiàn)有核藥產(chǎn)品市場已趨于飽和，需要有新的產(chǎn)品進行市場規(guī)模突破，但尚還缺乏打破競爭格局的產(chǎn)品。不過，譚琳也對RDC研發(fā)“卷”的現(xiàn)象進行了另一種解讀。在她看來，其內(nèi)卷不一定是壞事?！扒坝蠥DC的研發(fā)熱能夠讓大家看到，中國人其實很擅長‘組合’。數(shù)量里出質(zhì)量，在人力物力、資金都擁簇的時候，疊加政策的鼓勵，相信會在不久的未來見到一款BIC或FIC產(chǎn)品。當然，還是要拓寬思路，避免同質(zhì)化。更重要的，產(chǎn)業(yè)壁壘亟需突破?！绷硗?，產(chǎn)業(yè)也要保持理性的態(tài)度，核藥新靶點、核素的挖掘與研究需要一定的時間，畢竟一個DS-8201，曾經(jīng)研發(fā)出差異化payload就花了很多年，“而某種程度上來說，RDC研發(fā)難度要高于ADC?！?/span>核藥賽道，行業(yè)普遍關注在幾個關鍵性問題上。其一是，為何諾華靶向PSMA和SSTR的兩款RDC成功了？前述藥企負責人曾向E藥經(jīng)理人解釋，“諾華兩款藥物的多肽是在天然多肽的基礎上，由科學家不停優(yōu)化篩選出來的。如靶點為生長抑素受體的Lutathera（镥氧奧曲肽），奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，藥理作用與生長抑素相似。”天然的生長抑素肽激素與SSTR具有高親和力，但其生物半衰期短，不適合用于顯像或治療。而人工合成的生長抑素類似物既保持了對SSTR的高親和力，也同時延長了生物半衰期。最開始，Lutathera和Pluvicto均采用了高親和力的多肽配體，并以此為基礎不斷改進至成藥。不過，篩選并獲得更多針對不同靶點的高親和力、高內(nèi)吞的多肽并不容易。其二是，如果從結(jié)構(gòu)設計來看，RDC關鍵部分在哪？與ADC有何區(qū)別？常常說Linker、Payload是ADC藥物研發(fā)成功的關鍵因素，那么RDC呢？不止一位受訪人士向E藥經(jīng)理人表示，RDC抗體與核素之間由連接臂和螯合物兩部分組成，可視為整體，其對藥物的選擇性、藥動學、治療指標和總體成功有深遠的影響。但兩者之中，更為關鍵的因素實際是螯合物（Chelator），金屬核素需要借助螯合劑，通過以DOTA和DTPA為代表的大環(huán)與酸性分子螯合劑偶聯(lián)，但現(xiàn)有螯合劑使用中，腎臟、肝臟代謝還未達到很好的水平?！叭绻衔锏燃夹g難題不克服，其實很難將RDC變成下一個ADC?！?/span>而在Payload部分，核素生產(chǎn)和使用都有嚴格要求，且在特定設備才可以生產(chǎn)，這也導致了RDC的生產(chǎn)成本較高。其三是，治療性核素正從β核素（以镥[177Lu]為代表）向α核素趨勢遷移，α核素有何優(yōu)勢和問題？在采訪中，多位受訪者表示，不得不提的是，α射線具有更高的效力和更短的射程，能在靶點的有限區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)顯著的細胞毒性效應。不過有受訪人士表示，α核素存在一個很大的問題，那就是刺激衰變。此外，α核素在體內(nèi)極不穩(wěn)定，可以在某些器官內(nèi)產(chǎn)生嚴重的副作用，但這個問題至今在國際上也都沒有解決。其四是，創(chuàng)新核藥的研究多聚焦于腫瘤領域，但在其研發(fā)上，還存在什么難題？核藥開發(fā)在放射抵抗性、劑量限制和腫瘤內(nèi)穿透性上仍存在諸多未解決的壁壘。如在放射抵抗性上，實體瘤放射敏感性低于血液腫瘤；大體積腫瘤容易有缺氧區(qū)域，尤其是壞死中心，限制了療效。劑量限制上，系統(tǒng)給藥后，未結(jié)合的放射性藥物持續(xù)參與血液循環(huán)，放射活度或會限制給藥劑量。腫瘤內(nèi)穿透性上，實體瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂，導致靶向不均勻，藥物難進入腫瘤血管附近以外的區(qū)域，劑量難以擴散到腫瘤內(nèi)部。其五是，現(xiàn)有核藥產(chǎn)品還存在什么缺點？從小分子與大分子核藥維度來看，現(xiàn)有小分子核藥探針雖然在診斷方面有著顯著優(yōu)勢，如分子量小，具有較高的腫瘤穿透性和快速的血液清除率等，但受體內(nèi)代謝過快、腫瘤部位滯留時間過短及分子結(jié)構(gòu)改造空間有限的限制，目前核素治療效果亟待優(yōu)化提升。而在大分子核藥方面，如抗體雖對其表位有很高的親和力和選擇性，但有的具有低實體瘤穿透性和長循環(huán)半衰期的特點，所以血液毒性較高，非腫瘤組織可能會接受大量的輻射劑量。其六是，產(chǎn)業(yè)鏈和監(jiān)管上還存在著哪些問題？這或是當下最為關鍵、最值得關注的話題，某種程度來上說，這也是極少部分打通了上下游產(chǎn)業(yè)鏈的核藥企業(yè)備受關注的原因。目前，國內(nèi)醫(yī)用同位素需求量大，年增長率高，但嚴重缺乏醫(yī)藥同位素供應，且自主化產(chǎn)能低、缺口大、嚴重依賴進口，在買賣關系中處于較弱勢地位，難以掌握定價權。曾有受訪者提供了一組數(shù)據(jù)，鉬-99、碘-125、碳-14、鍶-90/釔-90還全部依賴進口，镥-177有95%為進口，碘-131有80%依賴進口，鍶-89有90%依賴進口。同時，由于核藥半衰期較短，有的半衰期僅有幾小時，無法提前批量生產(chǎn)或進行遠途運輸?，F(xiàn)在國內(nèi)雖然擁有了放射性同位素生產(chǎn)所必需的反應堆設計、試驗及運行基礎，但尚未形成較大產(chǎn)能。另一面，雖然近年來核藥中游明顯表現(xiàn)出生機，但尚未形成研發(fā)能力。在常用的20余種同位素和70種放射性藥物中，國內(nèi)已實現(xiàn)國產(chǎn)化和產(chǎn)業(yè)化的屈指可數(shù)。而在監(jiān)管上，國內(nèi)外對于核藥這類特殊產(chǎn)品的監(jiān)管方式還存在一些差異，國內(nèi)核藥監(jiān)管政策有待更加科學和明晰。最后，回到文首譚琳所看到的那個矛盾，等到產(chǎn)品商業(yè)化后，有的產(chǎn)品由于沒有現(xiàn)有標準可參考，真正的挑戰(zhàn)才剛開始。上市之后的市場準入、進院、醫(yī)院對于安全環(huán)境的保障等都需要共同付出更多的努力，很多時候亟需核醫(yī)學科、放療科、腫瘤科發(fā)揮較好的聯(lián)動效應。當然，如何創(chuàng)新核藥的商業(yè)化？回答這個問題，還有較長的路要走。注：文章部分觀點源自E藥經(jīng)理人 · 微解藥、獵藥人俱樂部團隊全新策劃打造、凱萊英醫(yī)藥集團聯(lián)合出品《大國新藥》第十二期欄目《RDC能否成為下一個ADC？》
來源：E藥經(jīng)理人 ，作者漆島
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