國內(nèi)有沒有生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究？
這只能露出尷尬而不失禮貌的微笑。國內(nèi)沒有類似NIH的機(jī)構(gòu)，基礎(chǔ)研究主要由公立大學(xué)及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)承擔(dān)。你在北大醫(yī)學(xué)部科研網(wǎng)頁看見的都是得獎(jiǎng)、發(fā)論文、申報(bào)項(xiàng)目及科研經(jīng)費(fèi)，還有抖音熱播個(gè)別教授到處呼吁實(shí)行免費(fèi)醫(yī)療。
其實(shí)，創(chuàng)新藥的繁榮并非本土生物科技自然孕育的結(jié)果，而是海歸科學(xué)家站在海外巨人的肩上推動(dòng)的結(jié)果，新靶點(diǎn)、新機(jī)制、新技術(shù)、新藥物形式主要來自于美國。
2021年，我國政府在所有自然科學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的投入為1679億元人民幣，僅相當(dāng)于美國NIH在2022年對(duì)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的投入（據(jù)《中國科學(xué)院院刊》）。
NIH 2023財(cái)年預(yù)算增至490億美元。
在基礎(chǔ)研究無法提供原創(chuàng)靶點(diǎn)的現(xiàn)狀下，國內(nèi)創(chuàng)新藥企不得不卷向海外存量靶點(diǎn)。
在跨國藥企紛紛折戟的難成藥靶點(diǎn)上，比如SHP2、CD47、CD73、TIGIT、Trop-2（NSCLC適應(yīng)癥），國產(chǎn)創(chuàng)新藥企尋覓“裂縫里的光”，分別通過單藥、聯(lián)合療法、雙抗或者ADC的形式重點(diǎn)布局，如果能夠突破，將是創(chuàng)新藥行業(yè)的劃時(shí)代進(jìn)步。
于是，我們看見滿手死亡管線的Biotech。
01
基礎(chǔ)研究，高校何為
NIH（國立衛(wèi)生研究院）是美國基礎(chǔ)研究投入的重要機(jī)構(gòu)。
美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的繁榮來源于基礎(chǔ)研究。2010年至2016年FDA批準(zhǔn)的210個(gè)新藥中，每一個(gè)成果(新藥)都可以將原創(chuàng)性初始研究資源歸結(jié)到由NIH資助的工作（據(jù)《美國國家科學(xué)院院報(bào)》）。
在獲得首批新化合物（NMEs），特別是使用有針對(duì)性的藥物發(fā)現(xiàn)方法（包括重組生物制劑以及靶向機(jī)理）用于發(fā)現(xiàn)NMEs新藥之前，需要進(jìn)行大規(guī)模的公共部門投資和重要領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，政府部門(主要通過NIH) 對(duì)從2010年至2016年批準(zhǔn)的每種全新藥物的研究平均投入高達(dá)8.39億美元。其中，89％的成本與藥物的靶向或機(jī)理研究成本相關(guān)，11％的成本與首創(chuàng)（First-in-class）藥物合成及優(yōu)化相關(guān)，或與化合物或后續(xù)合成及優(yōu)化相關(guān)。
NIH的預(yù)算在2023財(cái)年增加43億美元，幾乎所有新資金都將流向ARPA-H（高級(jí)健康研究計(jì)劃局），其最初的重點(diǎn)是癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病。這也昭示著創(chuàng)新藥高景氣的方向。
市場(chǎng)力量可比政府更好地將政府資助的技術(shù)商業(yè)化。美國高校把產(chǎn)生的知識(shí)有效地轉(zhuǎn)移到私營部門，教授與工業(yè)界緊密合作，提高政府基礎(chǔ)研究投入的轉(zhuǎn)化效率。自1980年拜杜法案頒布以來，學(xué)術(shù)技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動(dòng)已為11000多家美國初創(chuàng)公司和200多種藥物和疫苗的開發(fā)作出貢獻(xiàn)。開發(fā)mRNA疫苗的關(guān)鍵技術(shù)即來自于賓夕法尼亞大學(xué)。
FIC或BIC管線有幾個(gè)來自國內(nèi)高校的原創(chuàng)？綠葉制藥LY03005（若欣林）由煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院轉(zhuǎn)化，是中國首個(gè)自主研發(fā)的用于治療抑郁癥的化藥1類創(chuàng)新藥，作為一種 5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺 (DA) 三重再攝取抑制劑，仍然沿襲舊機(jī)制。60年來首款抑郁癥新機(jī)制口服療法——Auvelity（右美沙芬+安非他酮）緩釋片去年8月獲得FDA批準(zhǔn)，研發(fā)企業(yè)Axsome當(dāng)日股價(jià)上漲40%，至今沒有跌回去。
02
死亡海域，博得夠大
經(jīng)過前面烘托，請(qǐng)出今天的主角。宜明昂科9月5日在港交所上市，All in CD47，被投資者稱為“博得夠大”。
CD47靶點(diǎn)至今仍是死亡海域，羅氏、艾伯維、吉利德、BMS（新基）紛紛遇挫。安全性一直是CD47抗體的首要問題，其與人體紅細(xì)胞和血小板（普遍表達(dá)CD47）會(huì)有不可避免的結(jié)合，進(jìn)而可能導(dǎo)致嚴(yán)重的血液毒性，如貧血、血小板減少癥和血凝反應(yīng)。許多臨床階段的CD47抗體已展現(xiàn)因與紅細(xì)胞的結(jié)合活性，而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
為解決安全性問題，幾乎所有CD47抗體均使用與Fcγ受體結(jié)合能力較弱的Fc同型，如IgG4和IgG2。盡管這樣的設(shè)計(jì)可能減少誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬健康血細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)，但使其對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)減弱，因此在CD47抗體臨床試驗(yàn)中均未出現(xiàn)單藥完全緩解(CR)。
CD47 靶點(diǎn)最近接近成藥性的一次也失敗了。吉利德莫洛利單抗聯(lián)合阿扎胞苷聯(lián)合治療 MDS ，安全性數(shù)據(jù)良好，中期分析卻發(fā)現(xiàn)有效性不足，全劇終。
CD47低毒性與有效性暫不可兼得。
被錯(cuò)付的明星靶點(diǎn)，據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，目前國內(nèi)有36 款CD47產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，布局企業(yè)超過 30 家，其中，宜明昂科可能是賭性最大的Biotech，9條管線資產(chǎn)涉及CD47，如果靶點(diǎn)成藥風(fēng)險(xiǎn)爆雷，不會(huì)有第二次犯錯(cuò)的機(jī)會(huì)。
不過，在國內(nèi)基礎(chǔ)研究薄弱的背景下，宜明昂科的管線布局仍然是正常的，屬于中性事件。
1、既然無力開發(fā)原創(chuàng)靶點(diǎn)，那么只有對(duì)海外存量靶點(diǎn)進(jìn)行改良，挑戰(zhàn)MNC難成藥的靶點(diǎn)，總比扎堆同質(zhì)化好，也是差異化的一條路子。通過聯(lián)合療法、雙抗或者ADC的改造，說不定有逆襲的可能。
2、綜合型藥企管線分散，可能擁有N次犯錯(cuò)的特權(quán)，但小型Biotech不適合大而全的平臺(tái)型架構(gòu)，聚焦于一個(gè)核心靶點(diǎn)，或者一種前沿技術(shù)，才是正常生態(tài)，當(dāng)然爆雷歸零也是正常生態(tài)。所以，宜明昂科專注于CD47并沒有原罪。
這種邏輯傳導(dǎo)到投資，意味著Biotech的風(fēng)險(xiǎn)教育還有待深入。投資創(chuàng)新藥博的就是彈性，不是10倍的問題，而是0和10的問題。
宜明昂科在招股書中稱其CD47核心產(chǎn)品IMM01“具有前景的單藥有效性”，在I期單藥治療臨床研究中的27例可評(píng)估患者中，確認(rèn)了兩例完全緩解（兩例CR）、一例部分緩解（一例PR）及13例疾病穩(wěn)定患者（包括六例觀察到的腫瘤明顯縮小病例）。在二期推薦劑量為2.0mg/kg的六例患者中，一例患者達(dá)到完全緩解（一例CR）及四例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（四例SD）。其CR、ORR數(shù)據(jù)嚴(yán)重偏低。
IMM01單藥已經(jīng)沒有前景。宜明昂科于2022年10月終止IMM01的II期單藥治療試驗(yàn)，把資源用于基于IMM01的聯(lián)合療法及基于CD47的雙抗的臨床開發(fā)。IMM01以2.0 mg/kg的劑量與阿扎胞苷聯(lián)用三個(gè)治療周期后的ORR達(dá)到93.8%。相比之下，天境生物的來佐利單抗、吉利德的莫洛利單抗及信達(dá)生物的IBI188各自以30 mg/kg的劑量水平與阿扎胞苷聯(lián)用三個(gè)治療周期后的ORR分別達(dá)到80.6%、90.9%及93.9%。
宜明昂科稱，與全球管線中的其他CD47靶向分子相比，IMM01對(duì)CD47結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)行特別改造，不會(huì)在體外與人體紅細(xì)胞結(jié)合，并在I/II期臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)患者良好的安全性和耐受性。
事實(shí)上，海外大廠每一個(gè)遇挫的CD47分子在早期臨床試驗(yàn)中幾乎都有過美好時(shí)光。IMM01與阿扎胞苷聯(lián)用將于2024Q1開始關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，IMM0306（CD47×CD20）將于2024Q3開始關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，0和10 的終極答案將揭曉。
康方生物CD47單抗AK117作為聯(lián)合療法核心管線，臨床也在大規(guī)模推進(jìn)。去年底《癌癥免疫治療雜志》發(fā)表的康方CD47單抗機(jī)制研究成果稱，AK117無血凝作用，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)大吞噬作用，無需較低的預(yù)劑量來預(yù)防貧血，且抗腫瘤活性良好。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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