2024年或?qū)⑹前贊?、君實、和黃們出?！敖▌渍隆钡年P(guān)鍵之年，但近期的系列波折，卻讓創(chuàng)新藥企們在期待中生出畏懼。幾年前布局的管線，還要不要出海？要不要轉(zhuǎn)身與本土的Pharma合作？行業(yè)風(fēng)向邏輯是否生變？
時鐘指向下午6點，“創(chuàng)新一哥”百濟神州突然傳來“20分鐘后要召開一場線上媒體溝通會”的消息，打破了原本的平靜。
會上一眼望去，與百濟PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗相關(guān)的關(guān)鍵高層幾乎全員出席：吳曉濱、汪來、殷敏、閆小軍、祁彥。差不多同一時間，百濟發(fā)布兩則重磅消息：與諾華關(guān)于PD-1產(chǎn)品的合作終止、收回替雷利珠單抗全球權(quán)益；二是其PD-1在歐洲獲批首個適應(yīng)證，在FDA的一項上市許可申請也已獲受理。短短時間，驚雷乍響。剛接收這一信號的媒體發(fā)問皆尖銳犀利，欲刨根問底：商業(yè)化能否完全接住？是否會影響業(yè)績？是否有新的合作計劃？后續(xù)臨床開發(fā)策略是否有調(diào)整……此事已過去幾天，但業(yè)內(nèi)討論之聲仍不絕于耳?！袄谩迸梢驖刹继婺岬膯伪鲬?zhàn)到現(xiàn)在終于“雙百出?！倍玻嗳艘虬贊P接回“孩子”而憂：在實體瘤上的商業(yè)化組織框架怎么搭，人怎么用，錢怎么花，是否會偏向利潤更高的領(lǐng)域作調(diào)整？值得肯定的是，百濟終于驗證了“國產(chǎn)PD-1能不能出?！钡膯栴}。但緊接著，百濟又走到了尚且沒人走過的地方，前方似乎仍舊是大霧迷茫。“我們完全有信心在全球?qū)D-1的商業(yè)化做好?！卑贊牡讱?，源自近幾年交出的商業(yè)化成績單，以及已經(jīng)搭建起的較成熟的商業(yè)化體系。首先，百濟BTK抑制劑澤布替尼（百悅澤）很可能成為國內(nèi)首個10億美元級“重磅炸彈”。2023上半年，澤布替尼全球銷售額為36.12億元，超出去年同期2倍之多，目前已在美國、中國、歐洲、英國、加拿大等超過65個市場獲批多項適應(yīng)證。另一核心產(chǎn)品替雷利珠單抗作為國內(nèi)第7款上市的PD-1產(chǎn)品，雖姍姍來遲，但卻完成了快速脫穎而出、漂亮“趕超”到成為市場第一的強勢猛攻。過去兩年，替雷利珠單抗適應(yīng)證拓展速度爆發(fā)，在“選大”的同時爭取到了對肺癌和肝癌的先發(fā)位置，且一些適應(yīng)證是國產(chǎn)PD-1系列中首度獲批。截至今年上半年，替雷利珠單抗11項已獲批適應(yīng)證中，有9項納入國家醫(yī)保目錄，為同行最多。在對PD-1醫(yī)保和準入整體節(jié)奏有較好的把握下，上半年市場銷量再次提速，銷售額同比增長42.5%，達到18.36億元。當然，百濟PD-1迅猛增勢必然離不開本身的臨床療效，在歐洲獲批是一大證明，除此之外國內(nèi)如康方生物、齊魯制藥在內(nèi)的多家藥企將替雷利珠單抗作為頭對頭III期臨床的參照藥物，也能有效佐證。商業(yè)化產(chǎn)品的成功，離不開百濟完善的商業(yè)化策略。一方面，百濟根據(jù)產(chǎn)品的成長性和盈利貢獻程度來確定各類產(chǎn)品的投入力度。另一面，百濟根據(jù)國內(nèi)腫瘤市場的成熟程度制定差異化的商業(yè)策略。在PD-1上面，百濟有專門負責(zé)肺癌、肝癌、消化道腫瘤等瘤種的專隊。一直以來，百濟在商業(yè)化上呈現(xiàn)“產(chǎn)品未至，銷售先行”的特點。早在2017年，百濟與新基合作，拿到兩款血液瘤產(chǎn)品，為澤布替尼商業(yè)化提前鋪墊；而與安進和諾華的合作，也讓其在實體瘤的商業(yè)化上有了良好開局。正因如此，綠葉制藥不久前就其重磅產(chǎn)品的商業(yè)化與百濟達成了合作。然而，計劃趕不上變化，如今失去諾華的“支撐”，替雷利珠單抗遠赴歐洲的商業(yè)化開局，還能維持漂亮的姿態(tài)嗎？行業(yè)希望如此，但不可否認的是，還有很多挑戰(zhàn)，正等待著百濟。主要挑戰(zhàn)一，百濟在歐洲市場的銷售經(jīng)驗或有待成熟，且此前在歐洲的商業(yè)化團隊重點關(guān)注在血液腫瘤領(lǐng)域。數(shù)據(jù)最為直觀。上半年，澤布替尼銷售情況雖較好，不過約70%的收入貢獻源自美國市場，充分覆蓋的是美國的血液科重點醫(yī)生和臨床中心，另中國市場的貢獻近20%，歐洲、英國、加拿大、澳大利亞等市場表現(xiàn)相對不算突出。另一面，百濟在溝通會上表示，之前已經(jīng)組建了血液瘤商業(yè)化團隊，能覆蓋主要國家政府事務(wù)、醫(yī)保、商業(yè)保險的基礎(chǔ)框架已搭建完成，后續(xù)需做的僅是“量的擴大”。不過，在上半年財報中，百濟提到在歐洲已經(jīng)建立了一支商業(yè)化團隊，但重點關(guān)注仍是血液腫瘤治療領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)思想領(lǐng)袖。澤布替尼的適應(yīng)證是血液腫瘤，相對于肺癌、肝癌、胃癌等多種分型復(fù)雜、多樣的實體瘤，資源更為聚焦、集中的血液腫瘤相對更適合作為海外商業(yè)化建設(shè)的入門產(chǎn)品。反過來，PD-1所在的實體瘤領(lǐng)域，將面臨更多荊棘。搭建起一個更具挑戰(zhàn)性的實體瘤商業(yè)化團隊，意味著更多的資金和人力投入。2022年，百濟的銷售費用約為60億元，銷售費用率高達62.7%。今年上半年，百濟神州銷售費用超過了34億元，如繼續(xù)產(chǎn)生更高的商業(yè)化投入，會加速消耗賬上現(xiàn)金。這筆帳，百濟又該如何算？挑戰(zhàn)二，歐洲市場的復(fù)雜性怎么面對？一位曾花費大量時間研究不同國家市場并量身制定市場策略的資深大佬告訴E藥經(jīng)理人，在歐洲，雖然產(chǎn)品上市申請注冊可以通過歐盟EMA，但各個國家的醫(yī)保準入不一樣，準入復(fù)雜程度相當高，政策規(guī)定更是“五花八門”。尤其是意大利，每個省都有自己的支付方式，需要一個一個地做工作。疊加不同的藥品注冊與醫(yī)保支付體系，單一戰(zhàn)略可能無法解決不同市場各自的挑戰(zhàn)。而在復(fù)雜的市場中運營，企業(yè)需要投入大量精力與資金。挑戰(zhàn)三，產(chǎn)品自身是否扛得住競爭。澤布替尼用“頭對頭”對比BTK抑制劑老大哥的方式證明了同類最優(yōu)的優(yōu)勢，助其關(guān)鍵的大適應(yīng)證得以快速獲批。但對于替雷利珠單抗這一上市順位較晚的PD-1來說，雖具備一定的低價優(yōu)勢，但此次在歐盟獲批的二線食管鱗癌（ESCC）這一適應(yīng)證，不如在中、日、韓等亞洲國家“吃香”，而市場中更是有K藥、O藥等PD-1老“霸主”相爭。合作戛然而止，給百濟PD-1出海后的第一步，蒙上了陰影。在溝通會上，百濟也提到，并不排除與其他公司合作的可能性，一切要看整個事情的演化。接下來，關(guān)于替雷利珠單抗在全球的臨床研發(fā)策略、注冊會否有調(diào)整？也備受關(guān)注。先肯定的是，作為實體瘤領(lǐng)域的“基石”產(chǎn)品，繼續(xù)打造替雷利珠單抗聯(lián)合用藥方案的策略不會變。百濟回應(yīng)：目前有10款以上的藥物和替雷利珠單抗做聯(lián)合開發(fā)，會堅定不移將現(xiàn)有進程加速往前推。另外，百濟表示雖此前與諾華達成合作，但大部分關(guān)于PD-1的全球臨床由百濟進行，尤其是后期臨床試驗。從適應(yīng)證來看，截至今年上半年，百濟在全球和中國啟動或完成了21項潛在注冊可用臨床試驗，包括13項 III期臨床試驗和4項關(guān)鍵性II期臨床試驗。其中，在ESCC領(lǐng)域共有3項，覆蓋2項全球性臨床，此次FDA受理的也是針對用于治療一線ESCC患者。除此之外，截至今年上半年百濟PD-1針對肺癌、肝癌、胃癌展開了全球性臨床試驗，肺癌1項，肝癌2項（1項為單臂試驗），胃癌1項。百濟在溝通會上給外界釋放的信號是，希望胃癌、肺癌這兩個大適應(yīng)證能盡快獲批，并將進一步推動申報，尤其是可關(guān)注在歐盟推動肺癌適應(yīng)證的進展，而在美國FDA方面可以期待其它適應(yīng)證獲批。然而，在通往FDA獲批路上，替雷利珠單抗的艱辛似乎可以預(yù)想。作為全球創(chuàng)新藥規(guī)模最大、藥品價格最高的市場，美國往往是中國藥企出海的首選之地。大約8年前，百濟便開始和FDA溝通。2021年1月，百濟與諾華簽訂授權(quán)協(xié)議，授予諾華在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國等多地生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗的權(quán)利。同年9月，百濟基于全球多中心的III期試驗數(shù)據(jù)首次向FDA遞交了替雷利珠單抗的新藥上市申請，第一個申請的適應(yīng)證便為鱗狀食管癌（ESCC）。不過，在去年7月，F(xiàn)DA延期了替雷利珠單抗針對該適應(yīng)證BLA的審批時間，原因是無法如期在中國完成所需的現(xiàn)場核查工作。在FDA延期審批的同時，諾華決定暫不推進原定下半年在美國遞交用于二線非小細胞肺癌的上市申請計劃。諾華首席執(zhí)行官曾在接受外媒采訪時透露，F(xiàn)DA認為百濟主導(dǎo)的臨床研究在患者數(shù)量和使用的標準治療方面沒有充分反映美國人群特征。至今，F(xiàn)DA已受理替雷利珠單抗的一項上市許可申請，用于一線治療ESCC患者，但能否獲批，還是個未知數(shù)。從諾華“分手”之事上能嗅到蛛絲馬跡，PD-1的邏輯或許生變。去年，諾華放棄了在美國遞交替雷利珠單抗一線治療鼻咽癌、非小細胞肺癌這兩大適應(yīng)證的上市申請。其在接受外媒采訪時還這樣表示：PD-1的前景發(fā)生了很大變化，也正因如此，會重新評估其產(chǎn)品布局策略。除此之外，君實和信達的PD-1產(chǎn)品也在赴FDA上市路上屢屢受挫。一位曾在任職于FDA的行業(yè)人士表示，在FDA提出project optimus計劃（要求更多的劑量探索和劑量優(yōu)化）和project diversities指南（要求藥企的臨床試驗盡可能地納入更多人種）后，國產(chǎn)創(chuàng)新藥的出海FDA的路已經(jīng)更難了。此外，中國本土生物醫(yī)藥公司出海項目被退回，還可能是跟監(jiān)管環(huán)境以及市場趨勢有關(guān)。有受訪者表示，先是FDA要求美國的臨床試驗是國際多中心臨床，另外某些在制造方面的監(jiān)管政策收緊，可能會導(dǎo)致在中國生產(chǎn)的產(chǎn)品出海較為困難。而從整體產(chǎn)品研發(fā)布局來看，財報數(shù)據(jù)顯示，2022年和2023上半年在研項目投入方面，關(guān)于替雷利珠單抗的投入要小于澤布替尼。作為最具代表性的自研產(chǎn)品之一，百濟仍在持續(xù)開發(fā)潛在“同類最佳”sonrotoclax（BCL2抑制劑）和BTK CDAC作為澤布替尼的補充，進一步擴展至更多的惡性血液疾病領(lǐng)域，以夯實城墻。可以想象，如果沒有下一個合作伙伴，自己做PD-1全球研發(fā)和商業(yè)化的百濟，勢必要面臨全系統(tǒng)的挑戰(zhàn)。但百濟遇到的問題，并不會是孤例，他是藥企出海都會遇到的，行業(yè)到底要從中學(xué)習(xí)什么？今年以來，已有數(shù)款國產(chǎn)創(chuàng)新藥被跨國藥企退回，如凌科藥業(yè)的JAK1抑制劑、基石藥業(yè)的PD-1/PD-L1、諾誠健華奧布替尼、加科思SHP2抑制劑……顯而易見，背后幾乎共有的原因是MNC調(diào)整管線的邏輯。如諾華二次“退貨”百濟產(chǎn)品，實際是在其聚焦五大領(lǐng)域后調(diào)整的結(jié)果，目前諾華在研項目數(shù)量已經(jīng)縮減不少，其中實體瘤便是“受災(zāi)”最嚴重的領(lǐng)域，且更為注重新興技術(shù)。有業(yè)內(nèi)人士向E藥經(jīng)理人表示，“其實合作MNC是一個動態(tài)學(xué)習(xí)的過程，應(yīng)該對其中產(chǎn)生的風(fēng)險作出應(yīng)對準備和理性分析。在合作過程中，要學(xué)習(xí)MNC國際化的模式和‘培養(yǎng)產(chǎn)品’的合理方式。更要記住自己的最終目標是煉成深入骨髓的全球化思維、培養(yǎng)具備全球化能力的團隊?！?/span>上述人士也認為，“出?！倍?，亦是一個過程，應(yīng)在幾年前布局的“舊產(chǎn)品”和極具FIC/BIC潛力的產(chǎn)品，以及更早更新的產(chǎn)品上作出合適的策略、達成平衡。一大趨勢是，當PD-1等早已經(jīng)很“卷”的產(chǎn)品還在絞盡腦汁出海時，一些聚焦基礎(chǔ)科學(xué)成果轉(zhuǎn)化、原始創(chuàng)新的早期研發(fā)公司和高校團隊正在被羅氏、諾和諾德、AZ等MNC納入中國“生態(tài)圈”。理應(yīng)看到，MNC中國生物技術(shù)“淘金”熱正在向更早期前移，來自中國的基礎(chǔ)科學(xué)創(chuàng)新成果正在以MNC“養(yǎng)成式“的新模式走向全球。但在另一面，對于一眾“舊產(chǎn)品”，該怎么辦？上述業(yè)內(nèi)人士表示，可以探索新的出海目的地、“曲線”實現(xiàn)其出海目的。同為國產(chǎn)PD-1四小龍的君實已經(jīng)開始探索新的出海目的地，與康聯(lián)達生技合作，在東南亞地區(qū)9個國家對特瑞普利單抗進行合作開發(fā)和商業(yè)化。康方生物也宣布在正大天晴之外，為派安普利單抗找到了新的合作伙伴Specialised Therapeutics，授予后者在澳大利亞、新西蘭等東南亞11個國家關(guān)于該產(chǎn)品的獨家銷售權(quán)。而復(fù)宏漢霖更是很早便開始拓展東南亞地區(qū)市場，其出海實力已被業(yè)內(nèi)公認。在目的地選擇上要作出更多斟酌的同時，一個趨勢悄然出現(xiàn)：創(chuàng)新藥企陸續(xù)“牽手”本土Pharma。僅今年8月，就傳出三起本土Pharma與創(chuàng)新藥企的合作交易：濟川藥業(yè)與南京征祥醫(yī)藥；德琪醫(yī)藥與翰森制藥；先聲藥業(yè)旗下的抗腫瘤創(chuàng)新藥公司先聲再明與邁博太科?？梢钥吹剑?/span>此類其合作日漸活躍，兩兩合作都希望在新的行業(yè)趨勢下達成優(yōu)勢互補。
來源：E藥經(jīng)理人
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