58億美元收購(gòu)案落地，首款KRAS抑制劑還被困在加速批準(zhǔn)里？

2023年10月8日，BMS宣布以58美元/股的價(jià)格收購(gòu)Mirati Therapeutics，相當(dāng)于48億美元的股權(quán)價(jià)值，考慮到附帶價(jià)值權(quán)益，總價(jià)值可能高達(dá)58億美元。

通過(guò)此次收購(gòu)，BMS獲得的重要資產(chǎn)之一便是一款具有best in class潛質(zhì)的KRAS G12C抑制劑Adagrasib，目前已獲FDA批準(zhǔn)，用于治療攜帶KRAS G12C突變且已接受至少一種先前系統(tǒng)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

BMS表示，本次收購(gòu)將加強(qiáng)其腫瘤學(xué)產(chǎn)品組合，布局晚期KRAS項(xiàng)目。事實(shí)上，除BMS外，Mirati還曾是多家MNC的追求目標(biāo)。據(jù)摩根大通在2022年11月發(fā)布的一份報(bào)告顯示，分析師推測(cè)，有可能參與競(jìng)爭(zhēng)（收購(gòu)Mirati）的公司有輝瑞、阿斯利康、默沙東等，因?yàn)檫@幾家公司都缺乏晚期KRAS項(xiàng)目。該項(xiàng)交易的成本可能在每股185美元到200美元之間，總價(jià)值在105億美元到120億美元之間。

而不到一年的時(shí)間，為何收購(gòu)價(jià)格遭遇腰斬？

手握全球第2款KRAS抑制劑的Mirati

為何高開(kāi)低走？

Mirati成立于2013年4月，是一家專注于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新腫瘤療法的生物制藥公司。去年12月，Mirati的KRAS G12C抑制劑Adagrasib獲FDA加速批準(zhǔn)，成為全球第2款上市的KRAS藥物（第1款是安進(jìn)的Sotorasib）。

KRAS是NSCLC中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因之一，其所編碼的KRAS蛋白通過(guò)MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）和PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）通路調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，GEF（鳥(niǎo)苷酸交換因子）/GAP（GTP酶激活蛋白）通過(guò)上調(diào)/下調(diào)KRAS結(jié)合的GTP來(lái)調(diào)整KRAS的活性：當(dāng)和GTP結(jié)合時(shí)，KRAS處于激活狀態(tài)；和GDP結(jié)合時(shí)，KRAS處于失活態(tài)。

大多數(shù)情況下，KRAS都處于失活態(tài)。不過(guò)當(dāng)RTK（受體型酪氨酸激酶）和配體結(jié)合時(shí)，被激活的RTK 將上調(diào)GEF（如SOS1）的活性，從而間接上調(diào)KRAS的活性，激活下游通路?？傊琄RAS突變將導(dǎo)致和GTP結(jié)合的KRAS蛋白占比提升，這導(dǎo)致KRAS無(wú)需上游RTK的信號(hào)即可處于激活狀態(tài)，進(jìn)而持續(xù)地激活下游細(xì)胞生長(zhǎng)通路，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

KRAS的突變種類很多，最常見(jiàn)的有G12C、G12D、G12V三種，在不同癌種中，KRAS各類型突變發(fā)生率不同，如G12C突變比例在肺腺癌（NSCLC的一種）中最高；G12D突變比例在胰腺癌和結(jié)直腸癌中最高。

很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，KRAS被看作是“不可成藥靶點(diǎn)”，這是因?yàn)镵RAS蛋白表面光滑，除了結(jié)合GTP/GDP的口袋外，缺乏明顯的可成藥的疏水性口袋；而且在細(xì)胞內(nèi)GTP和KRAS親和力極強(qiáng)（皮摩爾級(jí)），這就導(dǎo)致難以開(kāi)發(fā)可以和GTP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合KRAS的小分子抑制劑。

直到2021年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑Sotorasib（商品名：Lumakras，代號(hào)AM510）獲批上市，打破了KRAS不可成藥“魔咒”。

2022年12月，Mirati 的Adagrasib（商品名：Krazati，代號(hào)MRTX849）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，成為第2款獲批上市的KRAS抑制劑。

公開(kāi)資料顯示，2016年—2020年，全球主要KRAS突變陽(yáng)性腫瘤的發(fā)病人數(shù)從180萬(wàn)上升至200.9萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2024年將增長(zhǎng)至222萬(wàn)人。KRAS龐大的患者基數(shù)和高速增長(zhǎng)的市場(chǎng)潛力，使得一眾大藥企對(duì)相關(guān)布局公司產(chǎn)生了興趣，Mirati就是其中之一。2020年，Mirati的股價(jià)曾高達(dá)249美元/股，市值達(dá)到170億美元。

不過(guò)進(jìn)入2023年后，Mirati的形勢(shì)急轉(zhuǎn)直下。2023年5月，Mirati旗下另一款即將接近商業(yè)化的產(chǎn)品Sitravatinib III期臨床失利。Sitravatinib是一種口服小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，可抑制包括TAM家族受體（Tyro3、AXL、MERTK）、Split家族受體 (VEGFR2、KIT）等的活性，臨床前研究顯示Sitravatinib可以減少髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量（Treg），增加M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1巨噬細(xì)胞的比例，從而改善腫瘤免疫微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗藥性。

作為單藥治療，Sitravatinib對(duì)晚期NSCLC的抗腫瘤活性很小，但是從其作用機(jī)制來(lái)看，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，或可增強(qiáng)其療效。于是Mirati 開(kāi)展了一項(xiàng)III期臨床研究SAPPHIRE，以評(píng)估Sitravatinib與BMS的PD-1抑制劑nivolumab（商品名：Opdivo）聯(lián)用相比多西他賽化療在二線/三線NSCLC患者中的安全性和有效性。 

Sitravatinib+免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用機(jī)制

圖片來(lái)源：參考資料2

今年5月24日，Mirati宣布了SAPPHIRE研究的結(jié)果，雖然Sitravatinib+Opdivo聯(lián)合組在ORR、PFS和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）等次要終點(diǎn)上優(yōu)于多西他賽化療組，但最終分析時(shí)，這些優(yōu)勢(shì)并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為主要終點(diǎn)OS的提高，即Sitravatinib+Opdivo聯(lián)合治療相比多西他賽化療沒(méi)有顯著提高二線/三線NSCLC患者的生存期。隨后，Mirati終止了Sitravatinib的開(kāi)發(fā)。

不僅臨床進(jìn)展不順，曾被寄予厚望的Adagrasib，上市后其商業(yè)化并未呈現(xiàn)資本期待的火爆。根據(jù)Mirati 2023第二季度發(fā)布的財(cái)報(bào)，Adagrasib銷售額為1340萬(wàn)美元。另外今年7月21日，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）建議拒絕批準(zhǔn)Adagrasib在歐盟上市。

一系列的“不達(dá)預(yù)期”出現(xiàn)后，曾被資本追捧的Mirati市值大幅縮水，就連曾被看好的全球第2款KRAS抑制劑似乎也被澆了冷水。同時(shí)，安進(jìn)的KRAS抑制劑sotorasib甚至有失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

可能無(wú)法“轉(zhuǎn)正”的sotorasib

安進(jìn)的sotorasib憑借I/II期CodeBreaK 100研究的積極數(shù)據(jù)（總緩解率36%、疾病控制率81%，中位緩解持續(xù)時(shí)間10個(gè)月），于2021年5月獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于二線治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為首款獲批上市的KRAS抑制劑。

然而在確證性III期CodeBreaK 200研究中，結(jié)果并未達(dá)到預(yù)期。CodeBreaK 200研究旨在評(píng)估sotorasib與多西他賽化療相比，在攜帶KRAS G12C 突變NSCLC患者中的療效和安全性，這些患者此前至少接受過(guò)一種含鉑化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療。

今年10月5日，F(xiàn)DA腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)（OADC）以2:10的高票反對(duì)結(jié)果，認(rèn)定確證性研究CodeBreaK 200的主要研究終點(diǎn)（無(wú)進(jìn)展生存期PFS）不能被可靠解釋。

具體來(lái)說(shuō)，CodeBreaK 200研究的核心問(wèn)題在于多西他賽對(duì)照組有較高比例的患者脫離（23例），導(dǎo)致sotorasib的真實(shí)療效難于評(píng)價(jià)。而且sotorasib組的PFS相較對(duì)照組僅有微弱提升（1.1個(gè)月），OS無(wú)獲益，因此PFS無(wú)法被可靠解釋。

圖片來(lái)源：OADC會(huì)前簡(jiǎn)報(bào)

從OADC會(huì)議結(jié)果來(lái)看，sotorasib從快速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)的難度非常大。不過(guò)專家小組的反對(duì)只是對(duì)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)的可靠性問(wèn)題作出的判斷，而不是對(duì)sotorasib整體的裁決。因此本次會(huì)議的反對(duì)結(jié)果可能不會(huì)導(dǎo)致sotorasib退出市場(chǎng)。FDA最后表示，將會(huì)基于整體結(jié)果和目前的治療現(xiàn)狀對(duì)sotorasib作出決定，對(duì)sotorasib完全批準(zhǔn)的決定將于 2023 年 12 月 24 日做出。

對(duì)于BMS來(lái)說(shuō)，通過(guò)此次收購(gòu)案，將Adagrasib納入麾下，隨著sotorasib遇挫，BMS似乎抓住了一個(gè)反超的機(jī)會(huì)。除此之外，Mirati還為BMS帶來(lái)了什么？

Mirati能為BMS帶來(lái)什么？

進(jìn)入2023年以來(lái)，BMS已消減了多條管線，包括抗CTLA-4藥物、STING激動(dòng)劑、SIRPα拮抗劑以及ROR CAR-T療法等，涉及實(shí)體瘤、血液瘤、自身免疫性疾病領(lǐng)域。

在管線大幅調(diào)整背后，是BMS擺脫對(duì)重磅產(chǎn)品依賴的決心。今年第二季度，BMS共營(yíng)收112億美元，同比減少6%，其中血液稀釋劑Eliquis和Opdivo貢獻(xiàn)了大部分收入，不過(guò)這兩款藥物未來(lái)很快會(huì)面臨專利懸崖。據(jù)BMS表示，Mirati的研發(fā)管線與自身的腫瘤管線非常契合，本次收購(gòu)將加強(qiáng)BMS的產(chǎn)品線，幫助減少對(duì)重磅單品的依賴。

Mirati的研發(fā)管線中還有MRTX1719、MRTX1133、MRTX0902等。其中MRTX1719是一種MTA/PRMT5（蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5）抑制劑，處于I期開(kāi)發(fā)階段；MRTX1133是一種高親和力KRAS G12D抑制劑，也處于I期臨床階段；MRTX0902是一款SOS1抑制劑，具有與其他靶向MAPK/RAS通路的藥物聯(lián)合使用的潛力，臨床前研究顯示，MRTX0902與Adagrasib聯(lián)用，在KRAS G12C小鼠模型中能夠顯著縮小腫瘤體積。

由上可見(jiàn)，Mirati產(chǎn)品的創(chuàng)新含量還是很高的，這些產(chǎn)品將是對(duì)BMS腫瘤管線的補(bǔ)充，也是單藥開(kāi)發(fā)和聯(lián)合用藥戰(zhàn)略的有力候選者。事實(shí)上，BMS此次收購(gòu)最引人注目的還是對(duì)于KRAS賽道的布局，雖然KRAS抑制劑的獲批前景依然撲朔迷離，但我們應(yīng)對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)保持一定的耐心和信心，創(chuàng)新藥研發(fā)向來(lái)九死一生，很多靶點(diǎn)都是在浮浮沉沉中揭開(kāi)了真面目。至少，KRAS“不可成藥”的魔咒不是已經(jīng)被打破了嗎？

參考：

1. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2023/Bristol-Myers-Squibb-Strengthens-and-Diversifies-Oncology-Portfolio-With-Acquisition-of-Mirati-Therapeutics/default.aspx.

2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37348988/

3. Mirati Therapeutics Announces Update for the Phase 3 SAPPHIRE Study. https://ir.mirati.com/press-releases/press-release-details/2022/Mirati-Therapeutics-Announces-Update-for-the-Phase-3-SAPPHIRE-Study/default.aspx.

4. https://www.fiercepharma.com/pharma/kras-crisis-fda-gathers-advisers-weigh-full-approval-amgens-lumakras.