難住了全球的“支原體肺炎疫苗”，研發(fā)到了哪一步？

“最近太忙了，周末沒法聚了，整個上午門診全是源源不斷的肺炎支原體感染小孩，忙都忙不過來，等過了這段高發(fā)期再安排吧！”

本來約好周末聚會，因為某三甲兒科醫(yī)院的劉兄的放“鴿子”而宣告推遲，罪魁禍首就是近段時間登上熱搜的“肺炎支原體感染”。當(dāng)然相較醫(yī)生口中對“肺炎支原體感染”的抱怨，對其更厭惡當(dāng)屬患病幼兒的父母了。

而眾多病患家屬與兒科醫(yī)生口中的“支原體大年”，除了全國各地醫(yī)院兒科爆滿，擠滿發(fā)燒咳嗽的孩子外，更多的是之前罕見的重癥病例的大幅上漲，很多小孩剛驗出支原體弱陽性，CT下已經(jīng)是肺炎指征，更能偶爾見到因高燒驚厥，直接送去搶救的例子。

試想，幼兒家長們哪曾見過這樣的場面，一時間無論家中寶貝是否有癥狀，趕緊搜搜支原體肺炎的癥狀，趕緊問問周圍的醫(yī)生朋友，接種了肺炎疫苗之后是否有用、市面否還有單獨的“支原體肺炎疫苗”？

可答案令人失望，對于肺炎支原體感染，不僅沒有特效的疫苗可以接種預(yù)防，就連現(xiàn)有治療方式都不一定完全對癥。

隔山打牛的對癥治療，支原體感染靠“自愈”？

專家介紹，支原體是一種微生物，既不是細菌也不是病毒，其所致的肺炎與常規(guī)病毒性肺炎致病方式不同，原則上屬于自限性疾病，抗菌藥物僅僅只是緩解癥狀，縮短疾病進程以及避免并發(fā)癥的產(chǎn)生。

在我國兒童支原體肺炎的相關(guān)診療指南中，由于支原體缺乏細胞壁，青霉素、頭孢類抗生素對支原體肺炎的治療無效，如羅紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物是目前為支原體肺炎的首選治療藥物。

但由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬抑菌劑，是通過抑制細菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用，在病患體內(nèi)主要起到的是抑制支原體活性，然后借由身體自愈。且由于近年來，阿奇霉素等傳統(tǒng)的藥物耐藥性情況逐年增加（由2008年的3.2%增至2018年的30.5%），也是導(dǎo)致大量患兒的“支原體感染”越來越難治的原因，藥物抑活性效果一年不如一年，甚至有媒體表示，如今的“支原體大年”中有近一半以上的孩子服用阿奇霉素已經(jīng)沒有了一點效果。

數(shù)據(jù)來源：兒童肺炎支原體肺炎診療指南

甚至對于部分輕癥患兒，醫(yī)生為避免阿奇霉素等抗生素耐藥的情況出現(xiàn)，已經(jīng)開始用抗病毒中藥治療了。

支原體肺炎來襲，20+上市公司回應(yīng)

10月以來，“支原體肺炎”成為不少投資者向上市公司提問的話題。目前已經(jīng)有20余家A股醫(yī)藥公司作出回應(yīng)，涉及疫苗、檢測試劑、治療藥品等多個領(lǐng)域。部分公司確認旗下有相關(guān)治療藥物，不過由于涉及處方藥，大部分公司也提醒，遵醫(yī)囑用藥或參考說明書用藥

其中，沃森生物等疫苗企業(yè)則是被投資者問及最多的企業(yè)之一，統(tǒng)一都是：“公司管線是否涉及支原體肺炎疫苗，是否有相關(guān)管線規(guī)劃”等。

更有投資者問遍了A+H上市疫苗企業(yè)的董秘，答案令人失望，沒有任何一家企業(yè)回應(yīng)涉及相關(guān)管線？可為什么明明看似如此迫切的臨床需求、看似巨大的市場，不止全國，甚至全球都似乎沒有“支原體肺炎”的管線曝光？

難道，支原體疫苗研發(fā)真的比“腫瘤新藥研發(fā)”還要難？

為什么沒有肺炎支原體疫苗，研發(fā)還要多久？

自1944年支原體被Eaton從一位原發(fā)性非典型性肺炎患者的痰標本中首次發(fā)現(xiàn)并分離之后，肺炎支原體感染（MP）就成為了一直以來社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體之一（20%-30%）。關(guān)于其發(fā)病機制中細胞黏附、細胞毒效應(yīng)、免疫功能紊亂等基礎(chǔ)研究也一直延續(xù)至今，為當(dāng)下MP疫苗的研發(fā)提供了前提基礎(chǔ)。

但不幸的是，盡管獸用Mp減毒活疫苗和滅活疫苗在國內(nèi)外都已上市，長期使用被證明安全有效。但人用Mp疫苗目前仍處于研發(fā)早期階段，至今仍無任何商業(yè)項目有所涉獵。

而造成支原體肺炎疫苗研發(fā)困難的主要原因主要有幾點： 

不過，就算有種種研究與市場的局限性，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域?qū)τ谥гw疫苗的熱情卻好在依舊不減，不少研究得到了科學(xué)家的重點關(guān)注。就目前而言，MP疫苗的研發(fā)關(guān)注點主要集中在幾個重點疫苗領(lǐng)域，如亞單位疫苗、表位肽疫苗、DNA疫苗以及活載體疫苗等。

全菌種疫苗

首先，作為MP疫苗最初的研發(fā)方向，全菌種疫苗主要分為滅活疫苗與減毒活疫苗兩種，這也是目前疫苗領(lǐng)域最主要的兩種疫苗類型。

MP滅活疫苗方面，其在上世界六七十年代其實就已成功進行了數(shù)個人體臨床試驗，結(jié)果顯示其對MPP（肺炎支原體肺炎）的預(yù)防率僅維持在29%～74%之間，同時肺炎和上呼吸道感染的發(fā)生率也只降低了約40％。很顯然，從有效性與保護效果來講都表現(xiàn)不佳，科學(xué)家猜測這或許是由于滅活劑改變了表面抗原的三維構(gòu)象，影響疫苗的免疫原性。同時，另一方面應(yīng)用滅活疫苗免疫后的志愿者在后續(xù)再次面對野生型Mp感染時，甚至出現(xiàn)了免疫激化反應(yīng)（產(chǎn)生的異常強烈的免疫反應(yīng)），使得Mp滅活疫苗的研發(fā)變得更加復(fù)雜。

MP減毒活疫苗方面，雖也在研發(fā)過程中的動物實驗中取得了一定成果，但由于擔(dān)心Mp減毒株仍然殘留毒性，存在較大的安全隱患，故一直以來都未能進入臨床試驗階段以評估其有效性。

亞單位抗原

隨著科學(xué)產(chǎn)業(yè)的進步，業(yè)內(nèi)也在MP全菌種疫苗之外，嘗試了諸多其他疫苗技術(shù)路線，“亞單位抗原”就是之一，其中最具潛力的支原體疫苗靶點就有P1、P30、P116等。

此處以P1蛋白為例，其本身即為MP的主要黏附蛋白，由MPN141基因編碼形成，可分為1型（MP1）和2型（MP2)，原則上具有不同的致病潛力，最新研究表明MP2株感染可能比MP1株感染的毒性更強，更易引起神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病，因此有學(xué)者推測基因分型對于未來疫苗的研究或許有至關(guān)重要的作用。

而在海外論文資料中，Drasbek等針對支原體疫苗的研究證實，P1蛋白可阻斷MP對HEp-2細胞的黏附，從而使黏附在宿主細胞上的MP微菌落數(shù)量顯著減少，從而發(fā)揮保護作用，這就為MP疫苗的研發(fā)提供了重要思路。

此外，另外兩個亞單位抗原中，P30在相關(guān)體外實驗中也被證明可顯著減少MP在人支氣管上皮細胞的黏附率，具有減少甚至預(yù)防MP在呼吸道定植的作用。P116在MP致病過程中，則被證明具備免疫原性，可獨立于P1、P30而發(fā)揮作用。

表位肽疫苗

從原理上來講，表位膚疫苗是用抗原表位氨基酸序列制備的疫苗，包括合成肽疫苗、重組表位疫苗及表位核酸疫苗，是目前研制感染性疾病和惡性腫瘤疫苗的重要方向之一。

對于在該領(lǐng)域的MP疫苗研發(fā)，有關(guān)研究資料顯示，通過生物信息學(xué)技術(shù)對P1CT-B細胞表位進行分析，并合成了相應(yīng)的表位膚疫苗。通過皮下注射方式免疫小鼠，隨后用MP菌株進行攻毒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P1CT-B表位可誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)產(chǎn)生高水平的lG及l(fā)gA抗體。與對照組相比，表位膚疫苗組小鼠體內(nèi)MP定植量及炎性因子水平明顯降低。 

圖片來源：ScienceDirect論文封面截圖

并且，表位肽疫苗在MP感染中具有免疫保護效果，目前已在體外水平及動物水平中獲得了成功，但尚無人體內(nèi)相關(guān)實驗數(shù)據(jù)支撐，仍需進一步深入研究。

CARDS毒素疫苗與其他

之后，在有關(guān)MP疫苗的研發(fā)過程中，CARDS毒素機制的發(fā)現(xiàn)，有關(guān)實驗監(jiān)測MP各感染階段的體內(nèi)抗CARDS抗體水平過程中，發(fā)現(xiàn)急性期體內(nèi)抗CARDS毒素抗體水平呈輕度升高，然而恢復(fù)期患者體內(nèi)抗CARDS毒素抗體水平顯著升高，表明CARDS毒素具有較好的免疫原性。且有報道CARDS毒素的C端區(qū)域可導(dǎo)相應(yīng)抗體產(chǎn)生，表明CARDS疫苗有望成為支原體疫苗新的研究方向。

而隨著新冠肺炎疫苗、肺炎球菌、腦膜炎球菌多糖等疫苗的研發(fā)成功，也為后續(xù)DNA疫苗、多糖疫苗、活載體疫苗提供了新的思路。

結(jié)  語

綜上所述，在目前肺炎鏈球菌疫苗無法覆蓋到肺炎支原體感染的情況下，加之間斷性大流行與重癥病例的出現(xiàn)，以及耐大環(huán)內(nèi)酯抗生素的情況愈發(fā)嚴峻，Mp感染的控制和治療明顯出現(xiàn)了更多新的挑戰(zhàn)。

未來Mp極可能成為最普遍的非病毒性呼吸道病原體，因此，巨大的臨床需求之下，如何快速研發(fā)出有效的人用Mp疫苗不僅成為了醫(yī)藥進步的主要方向，也是企業(yè)界避開同質(zhì)化疫苗研發(fā)的有效手段，縱然困難重重，或許仍要竭力前行。

相信，未來不久，當(dāng)病患家屬再次問出“有沒有支原體肺炎疫苗”的時候，我們可以肯定地回答“有”！

參考資料： 

1. 梁宇. 肺炎支原體及其人用疫苗研究進展[J]. 生物技術(shù)通訊,2020,31(2):190-195. DOI:10.3969/j.issn.1009-0002.2020.02.011.

2. 王慧霞. 肺炎支原體致病機制及其疫苗的研究進展[J]. 微生物學(xué)免疫學(xué)進展,2022,50(1):77-82. DOI:10.13309/j.cnki.pmi.2022.01.013.

3. 李雙麗. 肺炎支原體疫苗候選抗原的研究進展[J]. 中國生物制品學(xué)雜志,2017,30(10):1107-1110.

4. 張海情,陳艷萍,張瑾. 肺炎支原體疫苗研究進展[J]. 臨床兒科雜志,2022,40(8):634-640. DOI:10.12372/jcp.2022.21e1322.

5. 廖彩鳳. 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物聯(lián)用治療支原體肺炎的療效分析[J]. 北方藥學(xué),2020,17(4):45-46. DOI:10.3969/j.issn.1672-8351.2020.04.029.

6. 彭凱嵐,曾焱華. 肺炎支原體P1蛋白的研究進展[J]. 中國人獸共患病學(xué)報,2021,37(4):362-367. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2021.00.046.