過去十年，K藥、O藥的橫空出世，讓腫瘤免疫療法（IO）成為腫瘤治療領域當之無愧的C位。截至目前，腫瘤IO療法全球銷售額已經超過400億美元。
銷售額雖然驚人，卻不意味著IO療法是腫瘤治療領域的終點。僅僅在少數(shù)癌種應答率較高，是IO療法最大的缺陷。
如何惠及更多患者，是IO療法繼續(xù)向前的動力，也是藥企鞏固自身競爭力的必要手段。
在這一背景下，默沙東將K藥化身“海王”，與諸多潛力藥物都展開了聯(lián)合治療的探索，希望能夠緩解專利到期的焦慮。
但遺憾的是，聯(lián)合療法的探索并不是如預期般順利。截至目前，除了與化療擦出明顯的火花，IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結果差強人意。
典型如IO-IO的組合，要想達到1+1>2的效果，不是簡單相加就能達到的。
不過，ADC的橫空出世，似乎又讓藥企看到了希望。近幾年，ADC藥物的持續(xù)進擊，也讓ADC-IO療法組合擦出火花。
過去一年，默沙東更是持續(xù)砸入重金，接連引進潛力ADC藥物。這是否預示著，ADC-IO療法組合，將會開啟免疫療法的新時代呢？
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差強人意的聯(lián)合探索
在聯(lián)合療法的探索上，IO療法已經有過太多嘗試，包括化療、抗血管、IO療法、細胞因子、靶向藥等。
但目前來看，唯一取得重大進展的，還僅限于化療。如今，K藥、化療組合已經獲批用于NSCLC、TNBC、宮頸癌、胃癌、頭頸癌和食管癌等癌癥的一線治療，在子宮內膜癌、膽管癌、胸膜間皮瘤的臨床III期也已達到終點，正在與監(jiān)管機構溝通上市。
而在其他聯(lián)合探索領域，IO療法的尋友之旅卻并不順利。
最為典型的就是“IO+抗血管”，雖然該組合機制清晰，并且已經在5個癌種中獲批，但擴展空間有限，備受關注的“可樂組合”也接連遭遇敗績。
同樣遭遇的還有IO+IO的探索。隨著PD-1單抗取得巨大成功，尋找新的腫瘤免疫療法成為最熱門的研發(fā)方向，一批腫瘤免疫靶點管線迅速被藥企推進研發(fā)。這些新興的免疫靶點也都被賦予了成為PD-1搭檔的愿景。
只是，我們對與免疫療法的探索還有很長的路要走。截至目前，真正取得成功的還僅有CTLA-4和LAG3單抗獲批與PD-1聯(lián)合治療腫瘤，而這兩個靶點藥物能夠提升的療效也非常有限。
種種跡象來看，IO聯(lián)合療法的探索需要藥企們腦洞繼續(xù)大開。
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與ADC的火花
目前來看，ADC與IO療法或許能夠擦出火花。
雖然K藥在尿路上皮癌領域表現(xiàn)的不盡如人意，但其與Nectin-4 ADC藥物Padcev聯(lián)用，取得了勝利。
4月3日，F(xiàn)DA加速批準了K藥+Padcev用于不耐受鉑類化療的尿路上皮癌患者的一線治療，成為首個獲批的PD-1+ADC療法。
根據(jù)最新的ESMO摘要，這對組合的戰(zhàn)斗力頗為彪悍。在對886名符合順鉑或含卡鉑化療條件的膀胱癌患者的試驗中，K藥+Padcev組合將死亡風險降低了53%。
具體來看，聯(lián)合療法組合中位總生存期（OS）結果為31.5個月，而化療患者的中位OS為16.1個月。
不僅如此，該組合在無進展生存期（PFS）方面也取得了類似的成功，接受聯(lián)合治療方案的患者中位PFS為12.5個月，而化療組為6.3個月。
療效顯著的同時，聯(lián)合療法組的安全性也更具優(yōu)勢。實驗組55.9%的患者出現(xiàn)3級或更嚴重的不良事件，而化療組達到了69.5%。
更好的療效、更優(yōu)的安全性，無疑預示著該組合有成為尿路上皮癌領域一線療法的潛力。實際上，IO聯(lián)合療法反敗為勝的例子不僅限于尿路上皮癌，在血液瘤領域也是如此。
6月13日，Seagen公布的O藥聯(lián)合CD30 ADC藥物Adcetris、標準化療藥物多柔比星和達卡巴嗪用于一線治療經典霍奇金淋巴瘤患者的臨床II期單臂試驗SGN35-027部分結果顯示：接受組合療法患者的客觀緩解率（ORR）達98%，完全緩解率（CR）率達93%。
這一數(shù)據(jù)超過了O藥的表現(xiàn)，也預示著IO-ADC在新領域展現(xiàn)實力的可能。
目前，IO-ADC組合的探索持續(xù)增多，包括Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等產品均有藥企在探索。
那么，IO-ADC組合的黃金時代是否會來臨呢？
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脫穎而出的機會
IO-ADC組合的繁榮，也必然會給國內藥企帶來機會。
畢竟，不管是IO領域還是ADC領域，具備實力的國內藥企并不少，且均能形成差異化的結果。
比如，在ADC領域，因為抗體、連接子、小分子藥物組合的多樣性，本身就會帶來較大的差異性。
這在Trop2靶點的競爭中得到了體現(xiàn)。吉利德德Trodelvy雖有先發(fā)優(yōu)勢，但無論從安全性還是有效性來說，其產品都存在著升級的空間；而第一三共的另一款潛力產品DS-1062，目前看上去也未必能延續(xù)DS-8201的強勢。
這種情況下，Trop2 ADC的競爭格局未定，國產Trop2 ADC仍有希望，包括科倫博泰、君實生物、詩健生物、復旦張江、多禧生物、映恩生物、邁威生物、百利天恒等諸多藥企紛紛入局，希望能夠做到差異化突圍。
在ADC等藥物本身就能拉開差距的同時，IO-ADC組合的探索更具多樣性。這也在當前聯(lián)合療法的探索中得到了初步體現(xiàn)，IO療法與ADC聯(lián)用早已不局限于單抗，還包括雙抗等諸多形式。
比如，在CLDN18.2 ADC領域，禮新醫(yī)藥的LM-302選擇聯(lián)手的IO療法，變成了康方生物的PD-1/VEGF雙抗依沃西。
具備多樣性的潛在組合，無疑意味著技術實力突出且腦洞足夠大開的后來者，或許依舊能夠找到逆襲的機會。那么，國內選手誰能借助這一機會脫穎而出呢？
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