股價高點2筆大額拋售，與先聲較低金額的許可交易，度普利尤單抗對國內(nèi)外市場的強勢“霸占”，上市兩年多屢屢暴跌、一度瀕臨退市……一切，都給康乃德及其核心產(chǎn)品的命運，蒙上了一層灰紗。
11月21日，康乃德宣布其IL-4Rα抗體Rademikibart（CBP-201）治療中重度特應(yīng)性皮炎的中國關(guān)鍵性臨床試驗取得了長期（52周）積極數(shù)據(jù)，隨后宣布與先聲藥業(yè)就該產(chǎn)品簽訂大中華區(qū)獨家許可合作協(xié)議。原是好事兩樁，康乃德股價卻大跌39%。而相似的一幕，也在2021年公布16周積極數(shù)據(jù)時上演。市場為何不愿買賬？從曾經(jīng)市值超10億美元的獨角獸，到股價苦苦掙扎于1美元“生死線”，留給康乃德的時間還有多少？該筆交易產(chǎn)生后，“買家”先聲股價倒是上漲了近4%。先聲買進Rademikibart在大中華地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化所有適應(yīng)證的獨家權(quán)利，帶給了市場哪些期待？康乃德的故事深刻證明了美股對于Me-too產(chǎn)品的難容忍。這家起于蘇州的Biotech承載了兩位海歸博士在自免領(lǐng)域的研發(fā)夢，其兩大核心研發(fā)管線切中了現(xiàn)在行業(yè)的研發(fā)熱點：一個是自免領(lǐng)域最熱門的靶點之一IL-4Rα，產(chǎn)品即為Rademikibart；一個是新晉“網(wǎng)紅”賽道IBD（慢性腸道炎癥），產(chǎn)品為CBP-307。根據(jù)其官網(wǎng)信息，目前Rademikibart進度最為靠前，特應(yīng)性皮炎中國試驗正處于關(guān)鍵臨床III期，特應(yīng)性皮炎全球和哮喘試驗處于II期。目前，康乃德正在積極尋找合作伙伴，共同推動全球臨床試驗進入關(guān)鍵臨床III期。而國內(nèi)關(guān)于Rademikibart的商業(yè)化權(quán)益現(xiàn)在給了實力較強的先聲。除此之外，另一核心產(chǎn)品CBP-307關(guān)于潰瘍性腸炎和克羅恩病的兩大臨床研究都還處于II期。能夠細(xì)品出，康乃德目前重點押注的產(chǎn)品正是Rademikibart，尤其是在國內(nèi)市場的上市及銷售。昔日步入資本市場的最大砝碼，也是Rademikibart這一聲稱有同類最佳潛力的產(chǎn)品。然而，Rademikibart卻從Me-better的云端，一步步跌至了Me-too甚至Me-worse的谷底。也因此，一向難以容忍Me-too藥物的美股，對其予以了難堪的反饋。2021年，國內(nèi)兩家專注于自免領(lǐng)域的“康字輩”登陸資本市場，兩者均手握IL-4Rα重磅產(chǎn)品，劍指“A pipeline in a drug”重磅炸彈度普利尤單抗（Dupixent）。彼時康乃德風(fēng)光更甚，其產(chǎn)品進度在國內(nèi)相同賽道中領(lǐng)先，3月赴納斯達克上市后，首日迎來開門紅，成為市值超10億美元的獨角獸。早自成立以來，康乃德便頗受資本青睞，幾輪融資背后集結(jié)了啟明創(chuàng)投、北極光創(chuàng)投、禮來亞洲基金等知名VC/PE機構(gòu)，啟明創(chuàng)投更是在A、B、C三輪融資中連續(xù)投資康乃德，并且是A輪領(lǐng)投方。然而，僅在美股上市一年，康乃德股價便跌超9成，獨角獸光環(huán)迅速消失殆盡。2022年6月，因連續(xù)30個交易日股價低于1美元，不符合納斯達克上市規(guī)則，收到了“退市”警告。危難之際，康乃德股價同年8月好似打了“雞血”，多個交易日呈兩位數(shù)上漲。但此后仍舊起伏不定，苦苦掙扎于生死線。值得注意的是，幾次暴跌莫不與兩款核心產(chǎn)品研發(fā)進度和表現(xiàn)不及市場預(yù)期有關(guān)。Rademikibart原本擁有光明的起點。在抗體設(shè)計上，康乃德也采用全人源單抗，但其與IL-4Rα的結(jié)合區(qū)域不同于度普利尤單抗，較之后者，有潛力做到療效更好，起效更快，以及給藥頻率更低。早期試驗（未做頭對頭）的表現(xiàn)釋放出Me-better潛力。尤其在劑量同為300mg的情況下，使用Rademikibart患者在4周后全部達到了EASI-50（濕疹面積和嚴(yán)重程度改善超過50%），而同期，約7成使用度普利尤單抗的患者達到相同指標(biāo)。Ia期臨床研究結(jié)果也表明，Rademikibart具有良好的耐受性，并能使血清中胸腺激活和調(diào)節(jié)趨化因子快速降低。然而“滑鐵盧”一役很快到來。2021年11月，康乃德宣布Rademikibart治療中重度特應(yīng)性皮炎全球II期臨床達到主要終點，三個劑量組16周數(shù)據(jù)均顯著由于安慰劑組。
這讓市場大跌眼鏡，紛紛抱怨預(yù)期中的Me-better淪為了Me-worse，次日股價暴跌近60%。不少人看到，IGA（研究者總體評分，特應(yīng)性皮炎的關(guān)鍵療效指標(biāo)）作為其次要終點，相關(guān)結(jié)果細(xì)節(jié)甚少，尤其在關(guān)鍵德每4周給藥一次、300mg組的數(shù)據(jù)上并未透露詳細(xì)信息（降低給藥頻率是Rademikibart優(yōu)勢所在），其表現(xiàn)或不如預(yù)期。去年年初，康乃德公布了Rademikibart的II期臨床詳細(xì)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)證明，在不分亞組的情況下，Rademikibart各項有效性終點幾乎都難敵度普利尤單抗，投資者夢碎Me-better。康乃德倒是將臨床結(jié)果原因主要歸于臨床設(shè)計，稱入組患者基線嚴(yán)重程度低于度普利尤單抗入組患者，而非藥物本身影響。當(dāng)時數(shù)據(jù)上說明了中國亞組人群基線更高，對應(yīng)每4周給藥一次、300mg組療效并不劣于度普利尤單抗。但全球II期臨床不及預(yù)期，讓身處于美股的康乃德持續(xù)處于水深火熱之中。不僅如此，另一產(chǎn)品CBP-307（小分子口服1-磷酸鞘氨醇受體1調(diào)節(jié)劑），在去年5月公布了其針對潰瘍性結(jié)腸炎的II期臨床試驗的12周頂線結(jié)果后，市場仍對其給予了不看好的反饋，次日股價大跌超57%。回歸此次暴跌，一方面或與其仍未能展現(xiàn)顯著的Me-better優(yōu)勢有關(guān)；另有投資人士觀測，康乃德在股價高點有兩筆大額拋售，這本身會給小市值公司帶來不小的股價波動。此外，在與先聲的合作中，康乃德將收取1.5億元首付款，達成指定開發(fā)和商業(yè)化里程碑后收取至多8.75億元，以及額外基于凈銷售額的至多低雙位數(shù)百分比特許權(quán)使用費。有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，對應(yīng)到自免領(lǐng)域這一頗具潛力的市場，以及該產(chǎn)品所處階段，交易金額總體較低。而從未來的商業(yè)化上來看，即使等到Rademikibart先在中國市場上市，也較難跟早納入國家醫(yī)保目錄的度普利尤單抗相競爭。IL-4Rα賽道，讓國內(nèi)恒瑞、康方、康諾亞、三生國健、荃信生物等一眾藥企垂涎，這離不開賽諾菲/再生元度普利尤單抗銷售額在短時間內(nèi)快速攀升、一舉成為最具增長潛力暢銷藥德影響。然而，度普利尤單抗的地位實難撼動，康諾亞的CM310盡管進度已沖至國內(nèi)最前面，卻仍險象環(huán)生。而康乃德同類型產(chǎn)品的“高開低走”，抑或是資本市場如今對其不甚樂觀的預(yù)期，某種程度上也說明了動搖自免市場格局之艱。要讀懂先聲藥業(yè)此舉背后的邏輯，還得先從其產(chǎn)品管線布局策略分析。翻開先聲藥業(yè)官網(wǎng)，其創(chuàng)新藥管線可分為三大領(lǐng)域：腫瘤、神經(jīng)、自免。猶記得2020年10月剛港股上市之際，彼時，先聲藥業(yè)是唯一一家擁有兩個已上市自體免疫領(lǐng)域創(chuàng)新藥的本土企業(yè)，分別為全球首款艾拉莫德制劑艾得辛和中國首個及唯一獲批準(zhǔn)銷售的 CTLA4-Fc 融合蛋白恩瑞舒。而今，先聲藥業(yè)在自免領(lǐng)域通過自研和BD布局了多款在研產(chǎn)品。如自主研發(fā)的白介素-2突變Fc融合蛋白（SIM0278）；與凌科藥業(yè)達成商業(yè)化戰(zhàn)略合作的JAK1抑制劑LNK01001等。由此，自免領(lǐng)域?qū)τ谙嚷曀帢I(yè)創(chuàng)新藥布局戰(zhàn)略的重要性可見一斑。但為什么選擇了康乃德這款臨床數(shù)據(jù)毀譽交加的IL-4Rα單抗呢？其背后原因勢必?zé)o法脫離該公司BD考量語境而分析。根據(jù)一份公開資料，先聲的BD策略中，針對早期（臨床前/I期）管線產(chǎn)品，先聲主張深刻理解疾病生物學(xué)機制，考慮其是否能與自研管線PK，風(fēng)險獲益是否可控，以及能獲得的權(quán)益范圍；針對后期（II期/III期/NDA）管線產(chǎn)品，則更關(guān)注標(biāo)的產(chǎn)品是否與公司專注的疾病領(lǐng)域協(xié)同、競爭位置是否靠前，以及是否具備差異化優(yōu)勢和高商業(yè)價值（峰值＞15億元）。毫無疑問，康乃德的IL-4Rα單抗Rademikibart研發(fā)進度屬于后期管線產(chǎn)品。拆分先聲藥業(yè)針對后期管線產(chǎn)品的BD策略來看，首先標(biāo)的產(chǎn)品的確與其專注的疾病領(lǐng)域協(xié)同。此番與康乃德合作，獲得其創(chuàng)新藥IL-4Rα單抗在大中華地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化該產(chǎn)品所有適應(yīng)證的獨家權(quán)利，不僅逃不開先聲藥業(yè)在自免布局的大邏輯，而且該合作將進一步豐富其在自身免疫領(lǐng)域的產(chǎn)品布局，以加強自身免疫領(lǐng)域商業(yè)化協(xié)同效應(yīng)。其次，依舊值得肯定的是，康乃德IL-4Rα單抗在國內(nèi)研發(fā)進度靠前，稱得上是第一梯隊。縱觀該在研產(chǎn)品市場競爭格局，國內(nèi)進度走在康乃德Rademikibart前列僅賽諾菲度普利尤單抗和康諾亞司普奇拜單抗（CM310），前者是唯一一款已上市的IL-4Rα靶向藥，后者前不久剛擬納入CDE優(yōu)先審評。而康乃德Rademikibart則緊隨其后，先聲此時牽手康乃德，便快速在該靶點前三中占得一席。再拿康乃德Rademikibart的差異化情況來說，雖然其各期臨床數(shù)據(jù)“大起大落”，但或正如一業(yè)內(nèi)人士向E藥經(jīng)理人分析的那般，“盡管不如此前大家期待中的Me-better，可最新公布的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果起碼證明了這一產(chǎn)品和度普利尤單抗的療效基本上相近，非劣即可?！?/span>他繼而分析，比較Q2W給藥，16周療效數(shù)據(jù)后，在主要終點指標(biāo)IGA 0/1方面，康乃德的Rademikibart稍劣于賽諾菲的度普利尤單抗；但是在次要終點指標(biāo)之一的EASI-75方面，康乃德的Rademikibart稍優(yōu)于賽諾菲的度普利尤單抗。而需要注意的是，賽諾菲的度普利尤單抗將受試者分為未成年組(12~17，Table 9)和成年組(≥18, Table 7)分別統(tǒng)計，而康乃德的Rademikibart是對全部受試者進行統(tǒng)計分析。而度普利尤單抗在國內(nèi)的火熱銷售也有目可睹，這般高商業(yè)價值或?qū)⒀永m(xù)到后續(xù)上市產(chǎn)品。尤其在號稱自免“元年”的當(dāng)下，自身免疫疾病越來越受到重視，已在全球市場成長為僅次于腫瘤領(lǐng)域的第二大疾病領(lǐng)域。中國的自免市場同樣也在逐漸擴大，一組數(shù)據(jù)可以印證。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，中國自身免疫疾病藥物市場由2017年的17億美元增長至2021年的30億美元，估計2030年將達到231億美元。回過頭看，從疾病領(lǐng)域協(xié)同、競爭優(yōu)勢，臨床優(yōu)勢和商業(yè)價值逐一分析，每一點無不契合先聲藥業(yè)一貫堅持的BD策略。況且針對一個確定性更高的臨床后期產(chǎn)品，這筆交易金額也算不得太高，于先聲來說“賭贏了，則全盤勝”。再加上商業(yè)化一貫是先聲藥業(yè)的優(yōu)勢所在。如創(chuàng)新藥先必新在2022年底銷售額已經(jīng)超過了20億元，距離拿到上市批件僅僅兩年多時間，創(chuàng)下同類創(chuàng)新藥紀(jì)錄。因此，若Rademikibart順利上市，先聲藥業(yè)可以利用自己的推廣經(jīng)驗和渠道資源充分發(fā)揮其商業(yè)價值，使銷售額得到進一步保證。
來源：E藥經(jīng)理人
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