今日，避險(xiǎn)資產(chǎn)長(zhǎng)江電力、中國(guó)神華逆流而上，國(guó)資加持的血制品、進(jìn)可攻退可平替的首仿藥企相對(duì)堅(jiān)挺。但生活不止眼前的茍活，還需要?jiǎng)?chuàng)新者的冒險(xiǎn)精神。2024年創(chuàng)新藥領(lǐng)域最大的突破事件有望在3月14日發(fā)生，NASH（非酒精性脂肪肝炎）是當(dāng)今全世界最大的未滿足需求之一，至今尚無(wú)公認(rèn)有效的藥物獲批上市。在院內(nèi)感染疫苗、RDN治療領(lǐng)域也存在無(wú)人區(qū)，等待中國(guó)企業(yè)破冰。雖然創(chuàng)新面臨的激勵(lì)與風(fēng)險(xiǎn)不平衡，世界總要前進(jìn)，生死看淡，不服就干。中國(guó)NASH在研藥物（II、III 期） 當(dāng)GLP-1減肥藥廣泛沖擊超市、食品、飲料、健身房的景氣度時(shí)，還出現(xiàn)過(guò)把NASH市場(chǎng)干沒(méi)了的擔(dān)憂。禮來(lái)GLP-1三靶點(diǎn)臨床II期數(shù)據(jù)顯示用藥48周，患者肝臟脂肪降低率達(dá)86%，默沙東GLP-1雙靶點(diǎn)用藥24周肝臟脂肪水平降低72.7%，但肝臟減脂與NASH治療不能劃等號(hào)。NASH的危害在于患者肝纖維化速度較快，平均每個(gè)階段的進(jìn)程為7年，直至肝硬化或肝癌。NASH 治療需要同時(shí)緩解纖維化并降低肝脂肪含量。在一項(xiàng)采用司美格魯肽治療NASH相關(guān)肝硬化患者的臨床II期中，用藥48周，治療組血液指標(biāo)、脂肪肝變性、體重得到改善，但并未改善NASH癥狀或者肝纖維化。Madrigal研發(fā)的甲狀腺激素受體（THR）-β激動(dòng)劑Resmetirom有望成為第一個(gè)FDA 批準(zhǔn)的NASH治療藥物，PDUFA日期為2024年3月14日。甲狀腺激素通過(guò)激活肝細(xì)胞中的β受體，在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響從血清膽固醇和甘油三酯水平，到肝臟中脂肪病理性積聚一系列健康參數(shù)。在III期MAESTRO-NASH試驗(yàn)中，絕大多數(shù)（>70%）接受100 mg Resmetirom治療的患者達(dá)成≥30%的質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）緩解，這與NASH緩解（96%的患者）和纖維化改善（88%的患者）密切相關(guān)。THR-β激動(dòng)劑 Resmetirom可能不是療效最好的NASH藥物，但最快最穩(wěn)。進(jìn)度第二的THR-β激動(dòng)劑VK2809在2023 年5月達(dá)到主要終點(diǎn)，驗(yàn)證THR-β作為 NASH治療靶點(diǎn)的成藥性。Akero 的 FGF21 類似物Efruxifermin在NASH引起的代償性肝硬化（F4）患者中暫時(shí)遇挫，但逆轉(zhuǎn)中重度肝纖維化的能力比Resmetirom更強(qiáng)。Inventiva 的PPAR激動(dòng)劑Lanifibranor完成臨床II期試驗(yàn)，展現(xiàn)出比 Resmetirom 更好的纖維化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。NASH藥物的競(jìng)爭(zhēng)，利好賣鏟子的。全球遭受非酒精性脂肪肝病(NAFLD)/NASH 的人群約占總?cè)丝诘?/4，患者基數(shù)龐大。現(xiàn)有 NAFLD/NASH 檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是肝穿刺活檢，存在生理?yè)p傷、精度有限的缺點(diǎn)。福瑞股份產(chǎn)品Fibroscan有望成為下一代無(wú)創(chuàng) NASH 檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，基于瞬時(shí)彈性成像技術(shù)可以高精度定性定量判斷患者肝部脂肪含量與纖維化程度，費(fèi)用低于核磁共振，設(shè)備投放+診斷收費(fèi)分成的商業(yè)模式初步驗(yàn)證成功。中國(guó)生物制藥以1200萬(wàn)美元首付款從Inventiva引進(jìn)的 PPAR 激動(dòng)劑Lanifibranor在國(guó)內(nèi)進(jìn)度最快，已推進(jìn)至臨床III期。歌禮制藥的THR-β激動(dòng)劑ASC41是可以室溫保存的片劑（競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手VK2809是需冷藏保存的膠囊），處于II臨床試驗(yàn)。眾生藥業(yè)的PDE 抑制劑 ZSP1601，作為一種全新機(jī)理化合物進(jìn)入臨床IIb期。全球尚無(wú)金葡菌疫苗、銅綠假單胞菌疫苗獲批上市。院內(nèi)感染疫苗等待破冰者。據(jù)《我國(guó)醫(yī)院感染管理的現(xiàn)狀及展望》，中國(guó)地區(qū)醫(yī)院感染的發(fā)生率為 1.6%~3.9%，以2021 年住院人數(shù)估算，我國(guó)總體院內(nèi)感染人數(shù)約為121.18-295.38 萬(wàn)人。血液科、重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)外科、骨科、心胸外科、呼吸、結(jié)核、感染科是耐藥菌感染高發(fā)科室，主要包括金黃色葡萄球菌感染、銅綠假單胞菌感染。耐藥性導(dǎo)致現(xiàn)有抗生素治療方案效果不佳，預(yù)防性疫苗是控制傳播的有效手段。金黃色葡萄球菌可導(dǎo)致患者化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、膿毒血癥、急性肺炎、心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重感染并發(fā)癥。隨著抗生素大量使用，多重耐藥性金黃色葡萄球菌引起嚴(yán)重院內(nèi)感染，平均檢出率30%左右。萬(wàn)古霉素是治療耐藥性細(xì)菌感染的最后一道防線，但糟糕的是，萬(wàn)古霉素耐藥性金黃色葡萄球菌也已在許多國(guó)家分離出來(lái)?？鐕?guó)藥企默沙東、輝瑞、諾華、GSK 的金葡菌疫苗先后進(jìn)入臨床研究，其中 3 款已終止，整體未取得顯著進(jìn)展。銅綠假單胞菌是一種具有極高致病性及耐藥性的院感細(xì)菌， 被WHO列為“最危級(jí)別”的超級(jí)耐藥細(xì)菌之一，可導(dǎo)致重癥肺炎、心內(nèi)膜炎、胃腸炎、骨髓炎，若未有效控制，將發(fā)展為全身性感染甚至敗血癥，死亡率超過(guò)60%。上世紀(jì)起至少有 60 種在研疫苗，靶點(diǎn)包括脂多糖、胞外多糖、鞭毛、外膜蛋白、細(xì)菌毒素、外膜囊泡，最終僅有7種進(jìn)入臨床試驗(yàn)，3 種進(jìn)入Ⅲ期臨床，但均宣告失敗。在這種悲情的氛圍下，歐林生物成為孤勇者，在國(guó)內(nèi)唯一開(kāi)展重組金葡菌疫苗臨床試驗(yàn)，采用多價(jià)+多劑次+佐劑優(yōu)化抗原和免疫程序設(shè)計(jì)，當(dāng)前處于臨床III期。今年10月，歐林生物從鄒全明教授團(tuán)隊(duì)引進(jìn)銅綠假單胞菌疫苗原創(chuàng)項(xiàng)目，已啟動(dòng)人體臨床試驗(yàn)程序的申報(bào)。完成跨國(guó)藥企未完成之事，填補(bǔ)世界空白有這么容易嗎？在2023年11月的Ⅲ期臨床試驗(yàn)期中分析中，DSMB建議歐林生物繼續(xù)推進(jìn)金葡菌疫苗Ⅲ期臨床研究，但股價(jià)一路重挫。金葡菌疫苗生死未卜，成則收獲國(guó)內(nèi)巨大增量市場(chǎng)、海外巨額BD首付款，敗則一蹶不振。醫(yī)療器械沉悶的創(chuàng)新氣氛被打破，2023年末迎來(lái)一項(xiàng)重磅新興療法，美敦力RDN（腎動(dòng)脈消融治療）Symplicity Spyral獲得FDA批準(zhǔn)上市。2023年中國(guó)頑固型高血壓人群5200萬(wàn)人，這部分患者很難通過(guò)藥物治療達(dá)到血壓降低的目的，RDN潛力巨大，國(guó)內(nèi)尚無(wú)產(chǎn)品獲批。研究表明高血壓難以控制的原因之一可能是腎動(dòng)脈遍布的交感神經(jīng)過(guò)度興奮，RDN微創(chuàng)手術(shù)通過(guò)介入治療方法，將治療器械臨時(shí)置入腎動(dòng)脈內(nèi)，發(fā)射射頻能量，對(duì)腎動(dòng)脈交感神經(jīng)進(jìn)行消融，以減少腦部與腎臟之間的信號(hào)傳導(dǎo)，從而幫助控制血壓。RDN臨床獲益顯著，可持續(xù)降低收縮壓長(zhǎng)達(dá)三年，在消融完成后取出消融導(dǎo)管，不會(huì)留下植入物，不良事件發(fā)生率低于1%，沒(méi)有出現(xiàn)腎功能損傷。國(guó)內(nèi)哪家率先闖入這一無(wú)人區(qū)？百心安第二代RDN系統(tǒng)Iberis于2023年4月達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，并于2023Q2提交注冊(cè)申請(qǐng)，為國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的RDN廠商之一。Iberis 為全球唯一可提供兩種介入方式的腎動(dòng)脈消融產(chǎn)品，且具備較細(xì)的導(dǎo)管鞘尺寸。微電生理RDN系統(tǒng)是一款包含腎動(dòng)脈射頻消融導(dǎo)管和多路腎動(dòng)脈射頻消融儀的創(chuàng)新產(chǎn)品，可與電生理三維系統(tǒng)聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位與消融手術(shù)，減少 X 射線對(duì)術(shù)者和患者的傷害，提升手術(shù)的成功率。康灃生物RDN產(chǎn)品走的是冷凍消融技術(shù)路線，研發(fā)出全球首款治療高血壓的冷凍消融系統(tǒng)Cryofocus，具有神經(jīng)損傷完全、消融位置精確、血管內(nèi)皮損傷小、不易形成血栓的優(yōu)勢(shì)。不過(guò)，美敦力 Symplicity Spyral研發(fā)歷時(shí)14年，先后遭遇融資困難、更換適應(yīng)癥、臨床試驗(yàn)失敗、FDA顧問(wèn)小組否決的挫折。RDN療法在產(chǎn)品設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上有著較高難度。美敦力SPYRALHTN全球臨床項(xiàng)目是研究RDN最全面的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，在全球范圍內(nèi)納入近25000多名患者，以豐富的臨床數(shù)據(jù)充分驗(yàn)證RDN手術(shù)治療高血壓的有效性。百心安第二代RDN系統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(Iberis-HTN)，共有217名受試者入組。小企業(yè)挑戰(zhàn)創(chuàng)新大單品能否成功，今年見(jiàn)分曉。
來(lái)源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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