新藥催化劑指能夠推動醫(yī)藥市場發(fā)展的關鍵藥物，特別是創(chuàng)新性、療效顯著、填補空白的藥物，這些藥物在推動醫(yī)學科技進步、拓展治療領域、提高患者生活質(zhì)量等方面發(fā)揮重要作用。新藥催化劑的出現(xiàn)，往往引領著醫(yī)療領域的發(fā)展潮流，影響著醫(yī)藥市場的結(jié)構(gòu)和格局。甲狀腺激素通過激活肝細胞中的β受體，對于肝功能發(fā)揮關鍵作用。甲狀腺激素信號傳導損傷會加劇肝臟脂毒性，導致NAFLD進展為NASH并伴有肝纖維化。在人類NASH中，肝臟的THR-β活性較低，加劇線粒體功能障礙、脂毒性和纖維化。研究表明，THR-β激動劑具有減少炎癥性肝臟脂肪和纖維化的潛力，同時降低膽固醇和其他致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)。Resmetirom是一種口服小分子甲狀腺激素受體-β(ΤRβ)激動劑，正在進行四項3期臨床試驗，評估Resmetirom治療NASH的安全性和有效性。2022年12月，Madrigal宣布了III期MAESTRO-NASH試驗的積極結(jié)果，該試驗在超過950名經(jīng)肝活檢證實的NASH患者中比較了Resmetirom和安慰劑。52周時重復活檢時，兩個主要終點均得到滿足NASH緩解，非酒精性脂肪肝疾病活動評分(NAS)降低值不小于2分，且纖維化未惡化；纖維化改善大于等于1等級，且NAS未惡化。此外，還實現(xiàn)了多個次要終點，包括肝酶和低密度脂蛋白膽固醇水平較基線的降低。Resmetirom在80 mg和100 mg劑量下都是安全且耐受性良好的。2023年9月，Madrigal憑借MAESTRO-NASH 3期試驗數(shù)據(jù)提交了Resmetirom的新藥申請。此前，Resmetirom已獲得了FDA加速批準和優(yōu)先審批的認定，它的處方藥使用者付費法案(PDUFA)的日期為2024年3月14日。如果最終撞線成功，Resmetirom不僅將成為Madrigal第一個獲批的藥物，還將成為FDA批準的第一個批準用于治療NASH的藥物。Atidarsagene autotemcel適用于治療異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(MLD)。異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是一種罕見的遺傳性溶酶體貯積癥，其特征是芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因雙等位基因突變，導致ARSA酶活性降低。Atidarsagene autotemcel用慢病毒載體改造自體造血干細胞，攜帶了一個編碼ARSA基因的有效拷貝。它由Orchard Therapeutics開發(fā)，Orchard 2018年從葛蘭素史克收購了這筆資產(chǎn)。2020年，Atidarsagene autotemcel獲得了獲得歐洲監(jiān)管部門的批準，以Libmeldy的名稱銷售。2023年5月，Orchard Therapeutics向FDA提交Atidarsagene autotemcel的生物制劑許可申請，用于治療早發(fā)性異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。Atidarsagene autotemcel的II期試驗表明，該基因治療可以顯著改善無嚴重運動障礙的生存率，具有臨床意義。在大多數(shù)患者中，該治療保存了患者的認知功能和運動發(fā)育，并減緩了脫髓鞘和腦萎縮。Atidarsagene autotemcel治療總體上耐受性良好，沒有出現(xiàn)與治療相關的嚴重不良事件或死亡。除了獲得優(yōu)先審評資格外，Atidarsagene autotemcel還獲得了孤兒藥資格、罕見兒科疾病資格和再生醫(yī)學先進療法資格。PDUFA日期為2024年3月18日。如果獲批，該療法可能成為第一個被FDA批準用于異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的療法，也將成為Orchard Therapeutics在美國獲批的第一個產(chǎn)品。Marnetegragene autotemcelMarnetegragene autotemcel是一種研究性基因療法，針對的是嚴重白細胞粘附缺陷-I(LAD-I)。LAD-I是一種罕見的常染色體隱性遺傳兒科疾病，由編碼β2整合素成分CD18的ITGB2基因突變引起。CD18是一種關鍵蛋白質(zhì)，可促進白細胞粘附和從血管外滲以對抗感染。患有嚴重LAD-I的兒童通常在出生后受到影響。在嬰兒期，他們會反復遭受細菌和真菌感染，這些感染對抗生素反應不佳，需要經(jīng)常住院治療。在嬰兒期存活下來的兒童會經(jīng)歷反復的嚴重感染，包括肺炎、牙齦潰瘍、壞死性皮膚潰瘍和敗血癥。如果沒有成功的骨髓移植，兒童期后的存活率很低。據(jù)估計，LAD-I將影響美國和歐洲約800至1000人。目前唯一可能的治療方法是同種異體造血干細胞移植，這種方法可能無法及時用于這些兒童，而且其本身具有很高的發(fā)病率和死亡率。Marnetegragene autotemcel基因療法含有自體（患者）造血干細胞，這些干細胞已經(jīng)用慢病毒載體進行了基因改造，傳遞ITGB2基因的功能副本，該基因編碼β-2整合素成分CD18，促進白細胞粘附，并使其從血管進行外滲以抵抗感染的關鍵蛋白質(zhì)。Marnetegragene autotemcel全球1/2期研究的數(shù)據(jù)表明，所有9名LAD-I患者在輸注后12個月（以及整個隨訪期間）的總生存率為100%，且隨訪時間為12至24個月。數(shù)據(jù)還顯示，與治療前歷史相比，顯著感染的發(fā)生率大幅下降，并且有證據(jù)表明LAD-I相關皮膚損傷已消退，傷口修復能力已恢復。所有患者的耐受性都很好，沒有出現(xiàn)與治療相關的不良事件。Marnetegragene autotemcel已獲得FDA的多項認定，包括孤兒藥認定、罕見兒科疾病認定和再生醫(yī)學先進療法認定，以及EMA的PRIME認定。Marnetegragene autotemcel的BLA正在接受優(yōu)先審查，決定將于2024年3月29日的PDUFA之前做出。如果獲得批準，Marnetegragene autotemcel將成為LAD1的第一個治療藥物，也將成為Rocket Pharmaceuticals的第一個批準產(chǎn)品。
1.The Resmetirom Clinical Development Program:Leading the Way in NASH Research.Madrigal Pharmaceuticals.Retrieved on 19.12.2023.2.FDA Assigns Review Date for Gene Therapy Atidarsagene Autotemcel.Formulary Watch.19.09.2023.
3.FDA Assigns Review Date for Gene Therapy for Rare Immune Disorder.Formulary Watch.02.10.2023.
4.Rocket Pharmaceuticals Announces FDA Acceptance of Biologics License Application with Priority Review for RP-L201(marnetegragene autotemcel)for the Treatment of Severe Leukocyte Adhesion Deficiency-I(LAD-I).Rocket Pharma Press Release.02.10.2023.
5.Said,Z.Upcoming market catalysts in Q1 2024.Nature Reviews Drug Discovery.07.12.2023.
來源：藥智網(wǎng) ，作者骎丹翼
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