3.2億美元押注！IL-15單抗迎來破局？

近日，Oberland Capital與ImmunityBio達(dá)成了金額高達(dá)3.2億美元的協(xié)議，包括3億美元的特許權(quán)使用費(fèi)融資和2000萬美元的股權(quán)投資。

根據(jù)新聞稿，截止2023年12月29日收盤時(shí)，ImmunityBio已經(jīng)收到2.1億美元的總收益，包括2億美元的特許權(quán)使用費(fèi)融資和1000萬美元的股權(quán)投資。另外的1億美元特許權(quán)使用費(fèi)融資將取決于Anktiva（N-803）是否獲得美國FDA批準(zhǔn)。

N-803重新提交上市申請(qǐng)，再次來到獲批的關(guān)鍵一步，Oberland Capital的高調(diào)入局，高度看好N-803未來的潛力。解決了CMC問題后，N-803能否更進(jìn)一步，值得期待。

IL-15靶點(diǎn)：多效抗腫瘤細(xì)胞因子

IL-15是一種T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其mRNA在人體中的多種細(xì)胞和組織均有表達(dá)，如心、肺、腎、肌肉以及胎盤等。

IL-15與IL-2具有類似的生物學(xué)功能。IL-15通過與IL-2共用γc受體亞單位，從而刺激T細(xì)胞的活化與增殖。IL-15抗腫瘤的特性源于其對(duì)CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的刺激活性，同時(shí)IL-15可活化NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞，并且能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖和分化，以及增加免疫球蛋白分泌。因此，IL-15靶向藥也被稱為新生代抗癌之光。

但與IL-2不同點(diǎn)在于，IL-15不會(huì)引起活化T細(xì)胞的凋亡，能夠維持記憶性T細(xì)胞的存活和穩(wěn)態(tài)增殖；不會(huì)擴(kuò)增Treg細(xì)胞；此外，IL-15對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞沒有作用，故而不會(huì)誘發(fā)系統(tǒng)性毒副作用。

IL-15單抗：亟待破局

目前，全球尚無IL-15單抗藥物獲批上市，首款I(lǐng)L-15激動(dòng)劑N-803因CMC問題被FDA拒絕，ImmunityBio已重新向FDA遞交了BLA申請(qǐng)，Nanrilkefusp alfa因療效有限中止研發(fā)，國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、奧賽康、博際生物等正在針對(duì)IL-15研發(fā)。

（1）N-803 (Anktiva)由Immunity Bio研發(fā)，是一種高親和力IL-15免疫刺激融合蛋白，可促進(jìn)NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的增殖和活化，但不激活Treg細(xì)胞。N-803正在開發(fā)包括非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥。

N-803曾在2022年完成了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心 3 期研究-QUILT 3.032，旨在探索膀胱內(nèi)灌注 BCG+ N-803在BCG 無反應(yīng)高級(jí)別NMIBC（非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌）原位癌（CIS）隊(duì)列和乳頭狀病灶隊(duì)列的療效。在CIS隊(duì)列中，研究納入81例患者，CR率為72%，3個(gè)月應(yīng)答者的中位持續(xù)時(shí)間為24.1個(gè)月，維持CR超過18個(gè)月以上的患者占比60%。在乳頭狀病灶隊(duì)列，研究納入73例患者，12個(gè)月和18個(gè)月無病生存率為分別為57%和53%。

鑒于QUILT 3.032的優(yōu)異數(shù)據(jù)，Immunity Bio于2022年向FDA遞交了上市申請(qǐng)，但于2023年5月遭FDA拒絕，原因是FDA在對(duì)其第三方合同制造商進(jìn)行許可前檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)了缺陷。FDA表示后續(xù)解決工藝問題，并對(duì)安全性和有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行更新，就可以重新提交上市申請(qǐng)。

2023年10月，F(xiàn)DA已經(jīng)接受了N-803 (Anktiva)聯(lián)合卡介苗(BCG)的生物制劑許可申請(qǐng)(BLA)的重新提交，PDUFA日期為2024年4月23日。四個(gè)月后，如果N-803順利獲批上市，將成為全球首款I(lǐng)L-15單抗。

除了NMIBC外，N-803在胰腺癌上也展現(xiàn)出了一定的治療潛力。在2022 ASCO GI上，Immunity Bio披露了N-803聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療、鹽酸白蛋白多柔比星和PD-L1 t-haNK三線治療胰腺癌的Ⅱ期數(shù)據(jù)。PD-L1 t-haNK細(xì)胞是人類衍生的同種異體NK細(xì)胞系，經(jīng)過工程設(shè)計(jì)以表達(dá)靶向PD-L1的嵌合抗原受體（CAR），其起源于NantKwest專有的NK-92(aNK)主細(xì)胞庫。針對(duì)至少接受過2線胰腺癌治療的患者，該方案的mOS達(dá)6.3m，相較于歷史數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)翻倍。安全性方面，3級(jí)及以上不良事件主要包括貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少等。

（2）nanrilkefusp alfa（SOT101)是一種經(jīng)皮下給藥的IL-15超級(jí)激動(dòng)劑，與IL-15受體α鏈的sushi+結(jié)構(gòu)域融合，能激活先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，擴(kuò)增活性NK細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)量，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。

2023年10月13日，SOTIO Biotech宣布，將停止IL-15/IL-15Rα融合蛋白nanrilkefusp alfa單藥治療以及聯(lián)合帕博利珠單抗和西妥昔單抗的臨床試驗(yàn)。Nanrilkefusp alfa的中期臨床數(shù)據(jù)顯示，因療效不足，不支持其在這些特定適應(yīng)癥和組合的更大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)一步開發(fā)。所有試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)重大安全性問題。

（3）SHR-1501是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的白細(xì)胞介素-15（IL-15）融合蛋白，可以刺激體內(nèi)T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖，發(fā)揮調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)清除體內(nèi)異物（如腫瘤）的作用。2022年3月，SHR-1501收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，批準(zhǔn)開展一項(xiàng)注射用SHR-1501單藥或聯(lián)合卡介苗（BCG）膀胱灌注治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）的劑量遞增和劑量拓展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。

（4）ASKG315是奧賽康一款具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重組人白介素-15前藥-Fc融合蛋白，通過SmartKine?技術(shù)平臺(tái)改造后，可避免傳統(tǒng)細(xì)胞因子常見的半衰期過短、毒性過大等問題，從而獲得更好的成藥性。2022年6月，ASKG315獲得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)受理通知書。

（5）BJ-001是由博際生物自主研發(fā)并擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全球第一個(gè)腫瘤靶向性IL-15融合蛋白，其結(jié)構(gòu)域中的含有靶向αvβ3、αvβ5和/或 αvβ6等整合素高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的靶向分子，其IL-15結(jié)構(gòu)則可以與免疫細(xì)胞（特別是NK和T細(xì)胞）上表達(dá)的IL-2/15Rβγc受體復(fù)合物結(jié)合起到激活免疫系統(tǒng)，殺傷腫瘤的作用。

小  結(jié)

IL-15是腫瘤和自身免疫病的潛力靶點(diǎn)，N-803則是IL-15最有潛力的產(chǎn)品，盡管遭到FDA的拒絕，但解決了CMC問題后重新遞交上市申請(qǐng)，有望于2024年獲批上市，拿下“首款”頭銜。nanrilkefusp alfa于2023年底內(nèi)部因療效問題暫停研發(fā)推進(jìn)。聚焦國內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥、奧賽康以及博際生物也在迎頭趕上，在研產(chǎn)品均處于臨床Ⅰ期。